神经生物学综述精选(十四篇)
发布时间：2023-10-07 15:38:02
序言：作为思想的载体和知识的探索者，写作是一种独特的艺术，我们为您准备了不同风格的14篇神经生物学综述，期待它们能激发您的灵感。
篇1
【关键词】 益智宁神口服液/药理学;抽动—秽语综合征/中药疗法;神经递质;疾病模型，动物;大鼠;色谱法，高压液相
抽动—秽语综合征(Tourette syndrome，TS)，又称多发性抽动症，是一种儿童期发病的慢性神经精神障碍性疾病。临床表现主要为突然、快速、反复、非节律性、不自主和刻板的运动性抽动和发声性抽动，还可能伴有各种行为紊乱、强迫观念与行为、认知障碍等，可不同程度地干扰和损害儿童的认知功能，影响社会适应能力。本病病因尚未明确，具有明显的遗传倾向，多见于4～12岁的儿童，患病率约为005%～3%，近年来发病呈明显上升趋势，男孩多于女孩[1]。广东省中医院儿科在临床实践中运用自拟方益智宁神口服液治疗该病，取得了较好的疗效[2]。本实验应用亚氨基二丙腈腹腔注射建立抽动—秽语综合征模型大鼠，观察该药对模型大鼠行为学和神经生物学的影响，现报道如下。
1材料与方法
11实验动物SPF级SD大鼠60只，28～30d龄，体质量(250±10)g，雌雄各半。由广东省医学实验动物中心提供(许可证号:粤监证字2008D006，批号：0037766)。
12实验药品亚氨基二丙腈(iminodipropionitrile，IDPN)购自Alfa Aesar公司(批号：C7323A)，中药益智宁神口服液(由广东省中医院提供，批号：080201)，对照药物为氟哌啶醇(上海信谊九福药业有限公司，批号：08031121)。
13仪器及试剂LC26A 型高效液相色谱仪、SPD26AV 荧光检测器、C2R4A 数据处理机均为日本岛津公司产品，脱水机、包埋机、切片机和生物显微镜等设备为德国Leica公司产品，微量组织匀浆器为Millipore公司产品，ZH蓝星C/s型脑立体定位仪，高氯酸、乙二胺四乙酸二钠(EDTANa2)均为分析纯，甲醇为色谱纯，对照品由中国药品生物制品所提供。
14模型复制参考Wakata[3]的方法，将亚氨基二丙腈溶解于生理盐水，稀释成浓度100mg/mL，给药途径为腹腔注射，剂量为150mg·kg-1·d-1，每天1次，共用7d。
15分组及给药选用SD大鼠随机分为4组：空白组和模型组各10只，中药组和西药组各20只，每组均雌雄各半。治疗组在造模后第2天开始给药，中药组按20kg的儿童每天口服20mL益智宁神口服液的比例计算，每只大鼠灌胃约2mL/d;西药组按20kg的儿童每天口服氟哌啶醇片1mg的比例计算，每只大鼠灌胃约015mg/d，连续14d。
16大鼠行为观察[4]采用观察评分，每次至少观察1h，主要诱发症状为运动行为和刻板运动。(1)运动行为评分：0分：安静或正常活动;1分：能过度兴奋;2分：探究行为增加;3分：跑;4分：跑和跳;(2)刻板运动(或定型运动)评分：0分：无刻板运动;1分：旋转行为;2分：头和颈部的上下运动过多;3分：头、颈部的上下运动过多加旋转行为;4分：头向侧摆合并头和颈部的上下运动过多。
17神经递质水平检测[5]第14天将所有实验大鼠迅速断头处死，借助脑立体定位仪，取右脑海马组织及边缘系统(包括纹状体、隔核、层壳核、基底节、齿状回)，精确称质量，置入1mL处理液(含01mol/L高氯酸和05g/LEDTANa2)中，微量组织匀浆器冰溶下匀浆，4℃冰冻离心10000r/min，取上清液置入-20℃保存。采用高效液相色谱法测定多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)浓度。测样时，室温下解冻，进样20μL，以峰面积外标法定量。
18统计学方法采用SPSS130和SAS913版本进行统计学处理和分析，各组神经递质水平检测数据分别进行方差齐性和正态分布检验，方差不齐采用秩和检验，检验水平α=005。
2结果
21各组行为学观察和评分各组治疗前后运动行为和刻板运动积分见表1。模型组行为学评分与空白组比较，差异有显著性意义(P
治疗14d后，中、西药组运动行为积分和刻板运动积分降低，与模型组比较差异有显著性意义(P
22各组治疗前后脑组织DA、NE含量变化比较表2结果显示：模型组脑组织DA水平降低，NE水平升高，与空白组比较差异均有显著性意义(P
3讨论
IDPN是一种中枢神经毒素，50年代以后就用于神经病理学的研究，本研究参考Wakata[3]的方法复制模型，从神经生物学和行为学两方面观察药物治疗对TS模型动物临床行为学典型特征的影响。IDPN诱发TS模型大鼠出现明显刻板运动和运动行为异常，如过度兴奋、探究行为、异常跑跳、旋转行为和头颈部上下侧摆等动作均具有TS临床行为学的典型特征，有时出现连续的嗤鼻、抬举上肢等动作，类似于人类TS患儿喉部发声、耸肩等特征行为。本研究通过对药物治疗前后TS模型大鼠运动行为和刻板运动行为评分的比较，发现中药组在改善动物TS典型特征行为方面效果明显，如头部、颈部的抽动减轻，旋转行为明显缓解，每次异常行为发作持续时间缩短，异常抽动次数消失，异常跑动及不规律的弹跳运动明显减少。
虽然目前对TS的神经生物学物质基础还未完全阐明，但基本认为中枢神经递质，特别是DA、NE、5-羟色胺(5HT)等与TS之间关系密切[5]，因此，探讨大脑多巴胺类神经递质及其代谢产物的水平是证明药物神经生物学疗效的主要依据。本研究对大脑海马区DA和NE水平进行测定，结果表明：治疗后中药组DA水平明显升高，而NE水平有所下降，均趋向于正常水平。与TS有关的神经递质包括乙酰胆碱、肾上腺素、5HT、多巴胺等，主要分布于纹状体、隔区、蓝斑、黑质等海马、基底前脑及边缘系统，构成复杂的神经网络[6-8]。有关药物治疗对大脑组织不同部位和核团神经递质水平的影响文献报道并不一致，而且与检测时间点有很大关系[8]。本研究结果初步表明，中药治疗14d后，对大脑组织DA和NE两种神经递质水平的变化产生显著影响，对于治疗过程中以及停药后神经递质的动态变化仍需进一步观察。
益智宁神口服液的主要组成为：熟地黄、黄芪、白芍、龙骨、远志、石菖蒲、五味子。其中熟地，其味甘，性微温，入心、肝、肾经，本品味厚气薄，为补血生精、滋阴补肾之要药，《珍珠囊》曰：“主补血气，滋肾水，益真阴”。黄芪，味甘，性微温，入脾、肺经，质轻升浮，为升阳补气之圣药。可补中气、益元气、温三焦、壮脾阳，选以补脾益气。白芍味苦、酸，性微寒，入肝经，既能养血敛阴，又能平抑肝阳，还能柔肝止痉;而龙骨味甘、涩，性微寒，入心、肝经，专攻平肝潜阳、镇静安神之用，两者搭配，养阴宁心，平肝潜阳。五味子性温，五味具备，酸能收敛，苦能清热，咸能滋肾，温而不燥，既能益气生津，补肾养心，用其养心滋肾安神;远志、石菖蒲有安神益智、化痰开窍之功效。诸药配伍，具有健脾滋肾、平肝熄风、宁神益智、化痰开窍之功效。氟哌啶醇是目前治疗TS的最有效药物之一[9]，疗效确切，但因副作用明显使其临床应用受到限制，通过实验结合临床用药发现，益智宁神口服液的疗效与氟哌啶醇无明显差异，且疗效更加稳定，易为患儿及家属接受。
参考文献
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篇2
1摆正教学与科研的关系，认真投身教育事业
作为一位青年教师，首先要树立忠于人民教育事业的思想，摆正教学与科研的关系，克服重科研、轻教学的思想。教学与科研相辅相成，不能“选边站”，既要搞好教学又要搞好科研，只有两者形成良性循环，才能保证人才沿着正确方向发展[1]。在授课时，笔者深刻体会到学生爱听、听得懂的内容正是自己包括我科室其他同事研究的内容，所以才能讲得更亲切生动，才更能激发学生探求真理的热情。
2在老教师“传帮带”下自觉学习，提高自身教学能力
作为教育部重点实验室的年轻教师，笔者有幸得到教学和科研经验丰富的老教授的指导，受益匪浅。2012年，85岁高龄的陈宜张院士身体力行，全程为我校八年制学生讲授医学神经生物学课程。笔者作为科室教学秘书，有幸全程旁听了大师的授课。老教授翔实丰富的授课内容、谦虚谨慎的治学态度、大胆挑战前人的探索精神，是我们年轻教员学习的榜样。他用生动事例诠释了不唯上、不唯书、只唯实的探求真理的态度，以科学史为主线，结合自身，介绍了教学与科研工作中成功的经验与失败的教训。他亲自制作的所有授课幻灯片都体现出清晰简练的风格，反映了他务求实效的一贯作风，给我们留下了深刻的印象。正如古人所说：他山之石，可以攻玉。多听听其他学科优秀教员的授课，同样是提高授课水平的捷径。此外，校督导专家组在每次听课后给予的中肯建议及学生在课堂上和课后的反馈[2]都能让授课者及时了解授课中的缺陷和不足，不断提高授课水平。
3根据不同专业背景，精心安排教学内容
目前我校对临床医学、麻醉、生物技术、心理专业的学生在第二学年开设神经生物学课程。如何让学生“既吃得饱又吃得好”呢？我们的体会是根据学校新版课程标准，结合学生已有的知识背景和专业定位来选取内容。第二学年学生已有解剖、生理、生化知识的积累，而神经生物学作为交叉学科，课堂讲授的知识容易与学生已有知识重复。讲授知识过浅，容易导致“炒冷饭”，使学生滋生轻视思想；讲授过深，容易使学生滋生厌学情绪。所以要从神经科学的角度和适宜深度讲授知识。如在解剖学和生理学知识的基础上，根据需要拓展神经解剖学和神经生理学的内容。对临床和麻醉专业学生授课时，注意从临床出发去认识一些相关的疾病；对生物技术专业的学生，则注重科研思维的培养，增加新观点、新技术的介绍；对心理学专业的学生，适当增加大脑高级功能包括情感和精神类疾病的知识及研究进展的介绍。此外，对长学制小班学生，采用专题讨论形式的PBL教学，并采用撰写综述和现场答辩的考核形式，不拘泥于课堂所授内容，鼓励学生就感兴趣的内容进行深入思考。
4发挥本科生导师制的优点，开展学生第二课堂活动
近年来实行本科生导师制度，通过师生双向选择，教研室对少数有兴趣、有热情、学有余力的学生开展第二课堂活动，并安排JournalClub，从本科室研究方向出发，拓展课堂所学知识。如联系神经肽的发现和相关知识，讲解本科室开展的神经肽放射免疫实验；联系神经投射通路，讲解和演示组织化学实验和荧光成像；结合我校神经行为学开放实验室的特色，并联系认知和情感障碍相关知识，介绍和开展动物行为学实验。经过几年摸索和努力，我科室先后有多位参加第二课堂活动的学生在我校创新技能大赛中获奖。
5及时总结与改进课堂教学工作
这学期我科室采用新编教材授课，令人欣慰的是，根据全部课程结束后对学生的问卷调查来看，临床、麻醉、心理专业的大部分学生都对我科室教员的授课持赞同和肯定的态度，但同时问卷中也暴露出以下一些新的问题。（1）少数学生对于不同授课教员的教学风格较难适应，可能影响授课效果。针对这一问题，下一步可加强集体备课，协调各位教员的授课内容，做到讲透神经科学的重要知识点，不重复也不遗漏，并尽可能统一风格。（2）有的学生反映讲授内容偏深、偏重研究进展、基础知识铺垫不够的问题。下一步将对相关知识加以铺垫、补充和完善，使学生既了解神经科学领域的发展动态，又能掌握神经科学领域的基本知识、基本原理。（3）多媒体教学生动直观，信息量大，学生印象较为深刻[3]，但过多或不恰当地使用多媒体，容易混淆学生的学习重点[4]，影响学生的理性思维。下一步将对课件内容加以精练，突出重难点。
参考文献：
[1]由振东，王雪琦，曹莉，等.培养青年教师的实践与体会[J].山西医科大学学报，2008，10（2）：39-41.
[2]刘冲，沈甫明，缪朝玉，等．青年教师药理学教学体会[J]．药学教育，2010，26（3）：46-48．
[3]赵丽，罗艳琳，尹艳玲，等.医学神经生物学教学方法的选择[J].科教导刊，2013（33）：142-143.
篇3
关键词：光遗传；抑郁症；抑郁小鼠模型
中图分类号：F24文献标识码：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041
抑郁症是一种会严重危害人类身心健康的精神疾病，是当今社会中很常见的一种情绪障碍综合征。抑郁症患者会呈现出焦虑，自卑，厌世，心境低落等症状，重者甚至产生自杀倾向。随着社会压力的不断增大和现代生活节奏的加快，抑郁症发病率也呈现快速上升的趋势。据统计，约13%-20%的人曾有过抑郁的体验，人群中的抑郁症终生患病率更高达6.1%-9.5%之多。抑郁症已然成为世界常见的疾病之一，研究降低其发病率的科学方法成为了迫在眉睫的事情。抑郁症的生物学机制以及治疗手段都需要进一步的科学突破，近年来光遗传学的快速发展，为我们提供了研究神经生物学机制的强有力工具。本研究利用光遗传学技术设计实验来研究与抑郁症发病相关的脑区，从而为抑郁症发病机制理解及治疗提供更好的帮助。
1抑郁症
作为一种严重的精神疾病，科学界提出几种抑郁症的发病机制假说，包括几点：
（1）神经环路假说：该假说认为抑郁症是由多个脑区参与的，综合调控发生的。负责情感，决断，赏罚的脑区对抑郁症的关系尤为密切。
（2）单胺类神经递质功能低下假说：多巴胺，去甲肾上腺素和五羟色胺等单胺类物质参与了精神活动，情绪反应，体温调节等生理反应。该假说认为患者脑内的单胺递质水平，即5-羟色胺，多巴胺和去甲肾上腺素神经递质系统功能的低下导致了抑郁症。
（3）神经营养缺乏假说：在神经发育过程中的生长因子对成年大脑的可塑性起着重要的作用。其中作为中枢神经系统中分布最广泛，含量最多的脑源性神经营养因子对神经元的生长，分化和损伤修复功能起重要作用。
类似于舍曲林，帕罗西汀和氟西汀的药物进行的药物治疗和其他形式的治疗手段是目前常见的抑郁症治疗方法，虽然这些治疗方法的见效较快，但是由于抑郁症具有高复发性和隐匿性，患者服用的不少药物都有不良副作用。
2光遗传学技术
光遗传学，是将光敏感离子通道蛋白神经元表达，并利用特定波长的光照激发从而实现对目标对象精细调控的学科，即通过操纵神经元来兴奋或抑制靶细胞和靶器官。该技术可以对哺乳动物大脑组织进行无损伤的操控，它具有目的性强、精准度高，细胞特异性强等特点。是由2005年Boyden等人证明光刺激绿藻视蛋白可以使神经元产生应答而发现的技术。近年来，光遗传学在复杂的生物学机制探究，尤其是脑科学等领域的研究中得到了广泛的应用。2011年，NatureMethods将光遗传学技术誉为了21世纪神经生物学中最具影响力的技术。
光敏感蛋白在光遗传研究中发挥着重要的作用，它是光遗传学的主要工具，被发现于单细胞微生物如绿藻、单胞菌的视蛋白中。光敏感蛋白根据不同的效应可以分为兴奋性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白两种。视紫红质-2（ChR2）是目前最常用的兴奋性光敏感蛋白，它在被蓝光激活后，阳离子内流使细胞去极化，产生动作电位，提高兴奋性。视紫红质（NpHR）是一种常见的抑制性光敏感蛋白，在被黄光激活后会使细胞膜超极化，从而抑制细胞的兴奋。
光遗传学技术自问世来，广泛应用于动物行为研究，比如用光遗传学技术使果蝇体内的多巴胺大量释放，在斑马鱼的躯体感觉神经元的实验过程中，也发现光照可以使其产生逃避的游泳活动等。在神经生物学领域尤其是精神类疾病等研究中的应用也非常广泛，可以用于研究焦虑，药物成瘾，恐惧和抑郁症等领域。利用光遗傳学技术，有研究发现中脑腹侧被盖区（VTA）的神经元可以让小鼠表现出糖水偏好减少和社交逃避等特征；光遗传学刺激内侧前额叶（mPFC）可以让“易感”小鼠产生抗抑郁的作用等结论，大量研究表明光遗传学技术在抑郁症研究中可以发挥重要的作用。
3光遗传学探究抑郁症发病实验设计
3.1脑区选择
（1）前额叶皮质：前额叶皮质（PFC）是指覆盖大脑额叶前部表面的皮层结构。在社会认知的领域中，PFC对情绪认知，社会推理，心理和决策推断等问题产生了重要影响。现代研究表明，前额叶皮质功能的异常与抑郁症相关。
（2）中脑腹侧被盖区（VTA）：中脑腹侧被盖区产生的多巴胺可能参与了抑郁症的发生。对多巴胺能神经元进行特异性的激活或者抑制，可以较为明显的影响实验动物的抑郁表现。
（3）伏隔核：伏隔核参与了奖赏环路的组成，伏隔核的损伤与缺失行为的发生和发展有着必然关系。科学家们认为慢性应激是会导致抑郁症发病的最主要的因素之一，会最终引起奖赏系统GABA能神经元受损。
（4）杏仁核：杏仁核与内分泌调节和自主神经活动的调节有着非常密切的关系，因为杏仁核有可能是机体的情绪整合中枢，可以将感觉信息投射到皮层、下丘脑和脑干诸核团，形成意识水平的情绪反应。
3.2前期准备
选择同批次相同重量的同龄成年小鼠共100只小鼠，其中对照组20只小鼠，实验组80只小鼠。实验组共分为16组，四种脑区，每种脑区又分别注射兴奋性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一脑区注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分为两组进行不同方式抑郁症小鼠建模。对照组注射携带GFP的病毒载体。各组小鼠在相应脑区注射相应视蛋白后，按脑区分类将光纤分别埋入DP，MO，VTA，PFC四种脑区注射上方附近，术后对小鼠进行单笼饲养，约3到4周后开始进行行为学试验。3.3建立抑郁癥研究的模型
（1）糖水偏好模型。将各组小鼠放在一系列的温和应激之下，使其受到不可预知的刺激。这些刺激包括使小鼠挨饿，不定时泼洒冰水，束缚小鼠等等。在经过三周的温和刺激之后，观察小鼠对糖水的偏好性并同对照组对比，小鼠对于糖水的偏好明显降低，并同时出现攻击力降低，毛色变差等现象。判断为小鼠的缺乏，成功建立抑郁症基础模型。
（2）公鼠造模。经过筛选，选择进攻能力较强的大鼠（大白），和进攻能力很弱的小鼠（小黑）进行实验。将小黑作为入侵鼠放在大白的笼子中，并让他们进行身体接触，每天15分钟左右。在每天其余时间内将大白和小黑用带小孔的透明隔板隔开，让小黑可以看到闻到大白，从而对小黑造成心理阴影。十五天后，将大白盒小黑共同放入社会交互实验箱中进行社会交互实验，试验箱中分为了角落区和交互区。分别在交互区有大白和无大白的情况下，观察小黑在角落区和交互区停留的时间多少，成功建立抑郁症基础模型。
3.4利用光遗传学技术操纵兴奋或抑制小鼠的脑区
分别用公鼠造模和糖水偏好两种基础模型得到的抑郁小鼠进行光遗传学操作实验。已注射光敏感蛋白的实验小鼠，可以在适合光刺激情况下兴奋（ChR2）或抑制（NpHR）该脑区的神经元，从而实现对该4个脑区的调控，探究相应脑区的兴奋或抑制对抑郁症小鼠模型行为的影响。
将不同的抑郁症建模方式得到的小鼠，选择固定频率对相应脑区进行光刺激一段时间，对于“公鼠造模模型实验组”，统计实验小鼠在角落区和交互区停留的时间比例，对于“糖水偏好实验组”，观察统计实验小鼠对糖水的喜好程度，根据光刺激前后小鼠行为变化来推断抑郁症发病相关的脑区。
4总结与展望
篇4
关键词： 七情学说 怒致病 心理应激 综述
1 七情学说与心理应激的相似性
1.1 中医学的基本特点就是整体观念，认为人是一个有机整体，重视人体内部以及人与外界环境之间的协调统一。七情学说强调情志与脏腑之间依靠气机正常升降而产生的统一协调，认识到情志与脏腑气机之间任何一个方面出现异常，均可以导致疾病的发生。应激理论则适应了生物—心理—社会医学模式的需要而迅速发展起来，神经、内分泌、免疫系统构成的应激中介机制将应激源（生活事件）与最终的心理生理反应联系在一起。
1.2 七情学说与应激理论均认同七情与应激具有积极与消极两方面的作用。七情是人们对外界刺激产生的正常情绪体验，能够促进脏腑功能协调和机体对外界环境的适应；当情志过于强烈持久，超过了人体心理生理的承受能力时，则会损伤机体，造成阴阳失衡、脏腑精气虚衰而产生病变。应激则是个体对变化着的内外环境所做的一种适应，是机体提高警觉系统以应付可能的威胁与挑战的防御反应。适度应激可以提高机体的适应及应对能力，而积极应激，强烈、持久的应激则会使体内的稳态打破，形成消极应激，波及多个系统及易感内脏，导致疾病。可见七情与应激都强调一个内环境的平衡。
2 怒致病与心理应激的相关性
尽管中医学中没有“心理应激”这一概念，但中医藏象及七情学说很早就认识到不良的环境或精神刺激与疾病的发生发展密切相关。心理应激理论与中医情志内伤理论在理论框架与对发病原理的认识上存在一致性［1］，周萍等［2］认为中医情志致病与现代心理应激理论在认识方法上有很大的相同之处，其扼要模式S-R(S：外界刺激，R：人体心理性的、生理性的多层次的反应)是一致的；从中医角度而言，机体调节应激反应的核心脏腑是肝［3］。严灿等［4］则认为应激理论与中医学阴阳气血、脏腑机能平衡的整体观高度一致，肝主疏泄的功能更是在机体心理应激中起决定作用。肝在志为怒，负性生活事件是怒致病的始发因素，所以怒致病与心理应激之间必然存在一定的相关性。
2.1 病理机制的相通性 怒致病的病理机制。现代医学认为怒主要是通过引起神经—内分泌—免疫网络系统的失调而致病的。愤怒情绪发生时，激活交感神经系统，引起交感肾上腺髓质系统兴奋；内分泌系统被激活，血中肾上腺皮质激素、肾素血管紧张素、甲状腺素、胰高血糖素、垂体后叶激素分泌增加，这些激素对肝脏和其它一些器官都有影响［5］，从而引发了一系列的病症。
心理应激的生物学机制。Vuitton等学者［6］提出心理应激与疾病的关系是一系列连锁的过程——紧张性刺激、对应激刺激的反应、神经内分泌的改变、免疫应答失调、疾病的发生。严灿等［7］结合中医基础理论及相关研究进展，将现代心理应激理论引入中医理论的研究中，从脏腑学说提出，任何形式的应激首先是影响了机体的正常气机。肝失疏泄所致生理病理改变的发生发展在一定程度上也是一种病理性的心理应激反应。所谓“疏泄”与调节心理应激反应过程中的中枢与外周多种神经递质、神经肽、激素以及酪氨酸羟化酶的变化有关。心理应激的物质基础是神经一内分泌-免疫调节（NIM）网络，有学者通过对中医肝脏象及证候的有关研究得出：肝的实证和虚证都表现出不同程度的神经内分泌功能紊乱［4］,肝的疏泄功能也存在着一定的NIM网络调节机制，其中枢神经生物学机制在整体上与调节下丘脑——垂体——肾上腺轴有关,具体而言,可能与调节慢性心理应激反应(情志活动异常)过程中中枢多种神经递质及其合成酶、神经肽、激素、环核苷酸系统以及即刻早期基因los蛋白表达等的变化有关［8］。因此，心理应激反应已成为研究怒致病生物学机制的一个很好的切入点。
2.2 怒致病动物模型的制备 基于怒致病和心理应激的相关性，运用心理应激制作怒的动物模型已是现代模型的发展趋势，并且目前此领域已经取得了很大的进展。如刘晓伟等［9］参考了Breuer［10］的方法，对成年雄性大鼠利用入侵成功制作怒的动物模型。岳文浩［11］使用刺激猫怒吼中枢的方法诱发猫的怒反应，对怒伤肝机制进行研究。陈小野等［18］用自制的颈部枷锁模具影响大鼠日间理毛、挠痒等活动，从而引起大鼠情志变化；而乔明琦等［13］用“择时挤压造模法”制作以急躁易怒、月经前加重的经前期综合征肝气逆证猕猴模型，利用和人类情绪变化极其相似、具有丰富表情和行为的灵长类动物进行造模，为中医情志研究提供更为理想的动物模型。
运用心理应激方法研制中医证候动物模型具有创伤性少的优点，既克服了之前中医证候动物中过多使用化学药物导致的偏差，又能与中医传统的情志、劳倦、饮食等致病因素相吻合，特别是情志病本身的特点决定了其动物模型的复制是很困难的，再加上中医学的证候特点要求就更加困难。因此，借助现代医学的应激理论和方法复制情志动物模型已是现代模型的发展趋势。
3 问题与展望
从现代应激理论入手，结合中医的脏象理论和七情学说，研究“气”和“气机”的内涵，探讨中医证候及脏象的本质［1］。同时要考虑不同的应激反应会有不同的神经内分泌的改变和不同的病理变化，在明确所采用的应激模型的基本生理病理变化的基础上进行中医药的研究，促进中医对怒所致疾病的辨证及治疗的量化、标准化。采用循证医学的理论和临床流行病学的研究方法，对处于心理应激状态的人群或具有精神性障碍的人群中进行属于中医肝病证候的调查，寻找中医肝病证候在此类病症中的分布规律，并借助于中医体质理论，在细胞、分子等不同层次上揭示证候形成的物质基础，从而为进一步揭示肝主疏泄，调畅情志功能的神经生物学机制提供科学的依据。在动物模型方面，可病证结合制备模型，并建立量化评价标准。同时由于情绪反应是复杂的，导致应激反应的因素不可能像中医七情致病理论那样对七情与五脏的相关性作出严密的区分，所以如何在实验动物身上体现出某一具体情绪改变所致的特定病理变化，还是具有相当难度的，这一领域还需要进一步的突破与创新。
怒致病与心理应激的研究显示了中西医学在神经——精神这一高层次领域中的密切沟通合作和优势互补，它不仅为中医不同脏腑功能本质和证候机理研究提供了新的思路和技术方法，而且符合医学模式的转变及社会发展对健康的新的要求，具有很大的发展空间和良好的发展前景。
【参考文献】
篇5
关键词：人类性学；动物学；学科交叉
当前科学研究中不同学科的交叉已逐渐成为科学技术发展的一个重要趋势，并可能带来科学发展的新突破。学科交叉不仅推动了新兴学科的产生，而且也是获得原创性科学成果的重要途径。动物学（Zoology）是一门古老而又内容十分广博的基础学科。它研究动物的形态结构、分类、生命活动与环境的关系及发生发展的规律。人类性学（Human Sexology）是跨学科的，蕴含了自然学科、社会学科以及人类科学几个学科的范畴，是以性生物学、性医学、性心理学和性社会学学科为四大支柱所构建起来的一个复杂的、全面的和综合的体系。虽然现在对人类性学是否是一个真正的学科仍有争议，但这并不妨碍本文探讨动物学与人类性学的交叉。人类性学作为华中师范大学动物学硕士点的一个研究方向，与动物学学科在知识和内容上有很强的交叉渗透。
一、与动物生理学（Animal Physiology）的交叉渗透
人类性学与动物生理学的联系非常紧密。人类生殖系统功能，性器官系统与性反应都建立在动物生理学基础之上。从20世纪初直到20世纪80年代，黑西菲尔德（Hirschfeld）、弗洛伊德（Freud）及其追随者、霭理士（Ellis）、桑格（Sanger）、金西（Kinsey）、莱赫（Reich）以及马斯特斯和约翰逊（Masters & Johnson）等一大批学者，在倾向于“性”的自然学科属性的基础上，陆续繁荣了一个“性科学时代”。其中，巅峰之作的马斯特斯和约翰逊的人类性反应研究在人类生理学基础上于实验室里完成。同时，人类性学与神经生物学也有很深的渊源，现代性学发轫于19世纪末，1886年奥地利精神病医生、司法精神病鉴定专家克拉夫特·埃宾出版了《性病态》一书，标志着现代性学的奠基。同时，现在的人类性反应研究也借助了神经生物学的研究方法。（陶林等，2010）用先进的脑电ERP（Event Related Potential）代替了主观自述报告，为阐明性冲动的激活机制提供神经心理学依据。（朱洵等，2010）通过功能核磁共振成像（PET）的方法，得出了人类的群落结合方式不是典型的对偶结合的结论。作为与动物生理学相关的学科，内分泌学也推动了人类性学的发展。控制的神经——内分泌系统、性成熟，性周期等激素调节方面是人类性学的性医学领域的研究热点。
二、与发育生物学（Developmental Biology）的交叉渗透
人的生殖是人类发育的起始和目的之一。发育生物学主要研究生物个体发育中生命过程发展的机制。人类性学内容中的受孕、妊娠、分娩包含在发育生物学中。（李文京等，2010）综述的《性早熟发病相关因素的机制研究》归纳了性早熟遗传机制受Kisspeptin基因、LH受体、ER（雌激素受体）等调控。同时，发育生物学中的性腺分化和性别决定内容，将对于研究人类性别问题以及同性恋、易等都可能提供很好的参考。
三、与动物生态学（animal ecology）的交叉渗透
人类社会是一个多元的社会，社会文化环境对人类的性有很大的影响。动物也是一样，受到环境的影响很大，当然动物主要是受到生态环境的影响。性生态学对于人类性学的学习研究以及解释人类性现象有很大借鉴作用。常常在大学校园里听到有人议论理工科学校的男女生比例，谈到理工科学校的女生有多幸福，有多少人追。人类的这点把戏在动物中早就有了。当然，费舍尔性比理论（Fisher’s Sex Ratio Theory）的出现并非用于解释人类恋爱的，它主要是用来解释雌雄两性对后代的投入的。但是，我们确实可以从很多动物生态学的理论机制中看到人类社会行为的影子。再比如，动物的性选择和人类的择偶问题的关联。1871年，达尔文在《人类的由来及性选择》一书中首先提出了性选择理论用来解释雄性优势和受精优势的进化、遗传和延续，同时也解释了第二性征的进化。虽然之后的研究表明，人类择偶受到文化、社会、心理、经济政治的影响很多，但在人类的择偶中我们依旧可以看到动物性选择中的交换机制、求偶夸耀等现象。动物的性选择，为人类择偶提供了一个新的研究视角。
四、与动物形态学（Animal Morphology）的交叉渗透
动物形态学是研究动物内外结构以及他们在个体发育和系统发育过程中的变化规律的科学。人类性学与动物形态学关系密切，研究动物器官构造以及其相互关系的解剖学是了解人类生殖系统结构的基础。同时，通过比较解剖学，可以比较动物与人类生殖器官系统的异同，从进化的角度认识人类的进化。
五、建议
学科交叉确实是一种历史现象，并非一蹴而就，值得深入探讨。笔者就学者的发展、科研角度以及外部支持等问题对学科交叉提出一些建议。
1.培养学者的跨学科背景，在学习与研究中放宽视野
在科学研究中，往往是那些复合型人才或者勤于不断扩大自身的知识领域的研究者，最有希望取得重大的研究成果和突破性进展。这就要求我们在学习研究的过程中，不仅要努力学习钻研本专业，成为“自己领域的专家”，更要抱着一颗不断求知的心，努力涉及邻近的领域，成为一名复合型交叉人才。同时，应该不断完善自己，多阅读相关领域的书籍、参加相关领域学术会议和讲座，最好是能组成一个相关多学科的学习小组，让不同背景和专业的研究生能进行讨论交流，碰撞出学科交叉的火花。
2.开展跨学科研究，推动学科交叉发展
学科交叉不仅推动了新兴学科的产生，而且也是获得原创性科学成果的重要途径。当今科学技术发展的一个重要趋向就是不同学科之间的交叉、融合、渗透和协调发展，这是科学技术发展的必然趋势。研究生在研究中，应该就同一问题进行多角度、多学科的分析归纳总结，在研究选题时，同样的不应该局限在本专业领域中，应该善于交叉学习，交流意见。
3.高校重视学科交叉研究，推动复合型人才培养
通过组织跨学科研究来推进不同学科的交叉、融合与渗透，使得学科根据自身的发展规律和社会需求不断产生新的生长点。因此，从管理者的层面来看，关键是为跨学科的交叉研究提供工作平台，为推动学科交叉创造良好的环境和机制。现代化的教育要把培养复合型人才放在重要位置上，要设法营造有利于复合型人才成长的环境。
参考文献：
[1]朱大保，孙悦.生命科学中的学科交叉研究[J].中国科学基金，1997.
[2]薛澜.关于学科交叉问题的一些理论探讨[J].中国科学基金，1997.
[3]刘凌云，郑光妹.普通动物学[M].高等教育出版社，2006.
[4]彭晓辉.性科学概论[M].科学出版社，2002.
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>> 用于脑运作分析的前向网络样本重组树生成算法研究 基于三角构成规则的加权有向网络拓扑生成算法 适用于网络渐进传输的多分辨率曲线生成算法 全排列生成算法比较分析 KenKen问题的生成算法研究 曲线生成算法的文献综述 基于列生成算法的集装箱班轮运输网络优化 基于全卷积神经网络的图像缩略图生成算法 传感器网络中一种基于编码的MAC生成算法 数据库关键词检索中候选元组集连接树生成算法的研究 基于分类随机算法的试卷生成算法研究 分析基于列生成算法的动车组检修计划优化 AOS自相似业务流等时帧生成算法的Matlab仿真分析 关于传统空间缓冲区生成算法的分析 基于Bresenham的直线快速生成算法 题库系统中试卷生成算法的改进 一种可用于脑神经网络分析的有向网络分解算法 形式概念演化生成算法 MPI通信代码自动生成算法 一种启发式双代号网络图自动生成算法 常见问题解答 当前所在位置：l.（Xie Qin. Framework of Brain Information Processing[Z].[2013-10-21]. .）
[30]谢勤.WAP算法连续化及其应用[C].毕业论文，2004.
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（通讯作者：谢勤）
作者简介
谢勤（1982-），男，A南理工大学硕士，中国神经科学学会会员，工程师，近年在亚组委信息技术部完成核心信息系统――计时记分和成绩处理系统项目实施管理方面的工作，其中计时记分系统投资一亿。主要研究方向为计算机科学与工程、人工智能、神经生物学。
作者单位
1.广州市科技和信息化局 广东省广州市 510000
2.第16届亚运会组委会信息技术部 广东省广州市 510000
3.广州生产力促进中心 广东省广州市 510000
4.广州市科学技术信息研究所 广东省广州市 510000
5.广州市科技创新委员会 广东省广州市 510000
篇7
【关键词】乙酰胆碱酯酶；基因克隆；转基因；有机磷农药
1 乙酰胆碱及其受体简述
乙酰胆碱（acetylcho line， ACh）是一种经典的兴奋性神经递质， 包括外周神经如运动神经、自主神经系统的节前纤维和副交感神经节后纤维均合成和释放这种神经递质。ACh 由胆碱（choline）和乙酰辅酶A 合成， 由胆碱乙酰化酶（choline acety lase， ChAT）催化，随后进入囊泡贮存。当动作电位沿神经到达神经末梢时， 触发神经末梢Ca2+通道开放，囊泡与突触前膜融合、破裂， ACh 释放入突触间隙或接头间隙， 作用于突触后膜或效应细胞膜的乙酰胆碱受体（acet ylcholine recepto rs，AChRs）引起生理效应。其中位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜的胆碱受体对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药较为敏感， 故称为毒蕈碱型胆碱受体（muscar inic acet ylcho line receptor s， mAChRs）； 位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜的胆碱受体对烟碱比较敏感， 故称为烟碱型胆碱受体（nicot inic acety lcholine r ecepto rs，nAChRs）。mAChRs 属于G 蛋白偶联受体家族， nAChRs 是配体门控的离子通道蛋白[1]， 属于具有共同起源的半胱氨酸环受体家族， 在中枢神经系统、周围神经系统和肌肉组织广泛表达。
乙酰胆碱不仅存在在人体内，它也储存在许多植物当中，药用价值非常高。
2 生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂
2.1 石杉碱甲
石杉碱与其它目前开发用于治疗AD的药物相比，石杉碱甲对脑内乙酰胆碱酯酶具有极高的选择性、抑制性和可逆性抑制，提高脑内ACh水平作用持续达6 h，优于加兰他敏、多奈哌齐和他克林甲是从石杉属植物、千层塔（蛇足石杉， Huperzia serrata）中分离得到的一种新型生物碱有效单体。
2.2 加兰他敏
加兰他敏（Ga lan tham ine，）是从石蒜科植物中分离得到的一种生物碱，主要来源于黄花石蒜（Lycoris au rea）、石蒜（L. radiata）及白水仙（N arcissus papyraceus）鳞茎、夏雪片莲（Leucojumaestivum）、雪片莲（L. vernum）、沃氏雪花莲（Ga2lanthus woronaw ii）的叶、球茎、克氏雪花莲（G.k rasnovii）、雪花莲（G. n ivalis）的全草、斯特伦伯石蒜（S tern- bergia sicula）球茎和波斯石蒜（Ungerniaspiralis）叶等。
2.3 其他生物碱
小檗碱（Berberine）、巴马亭（Palmatine）和去氢吴茱萸碱（Dehy droevodiamine）能改善东莨菪碱所致大鼠学习记忆障碍。石蒜科文殊兰属植物C. jagus和C. glaucum 在尼日利亚作为治疗老年性痴呆的传统用药，从中分离得到的网球花碱（Haemanthamine）、Hamayne、Crinamine和石蒜碱（Lycorine）能提高脑内乙酰碱胆碱含量 。党参总碱有改善东莨菪碱所致学习记忆障碍和促进胆碱乙酰基转移酶生成乙酰胆碱的作用。
但是，由于当前AChE的研究重点主要集中在生化毒理学、神经生物学和药理学方面，确切地说，主要集中在昆虫抗药性、人类疾病防治等研究领域，而在环境保护方面却很少涉及，目前有关AChE在环境保护领域中的研究主要集中在农药残留检测传感器的研制上，但是效果不是很理想，因为传感器的精确度、灵敏度的高低取决于选用的乙酰胆碱酯酶酶源对农药的敏感性。因此，如果要想AChE在环保方面发挥更大的作用，就必须深入开展AChE的基因克隆技术及转基因技术的研究，运用这些技术来获得足够的高灵敏度优质酶源。当前有关AChE的基因克隆技术及其转基因技术应用于环境保护的报导甚少，为了引起人们对AchE的广泛关注，使其在农药残留监测、生态环境保护领域中发挥更大的作用。
3 AChE基因结构和克隆技术
AChE基因结构：
从目前已克隆的AChE基因来看，绝大部分生物的AChE均由单个Ace基编码。但也有特殊的情况出现如线虫饧m砷撇蚴基因组中发现了四种Ace（Ace―1，Ace―2，Ace―3，Ace―4）基因。在棉蚜桃蚜、冈比亚按蚊和三带喙库蚊等四种昆虫中也发现2种Ace（Ace―1，Ace―2）基因，它们编码的AChE对抑制剂的敏感性不同，对底物的催化性质也存在着差别。但是，这些基因的存在并没有影响拥有多个Ace基因编码的生物生长和繁殖[3]。此外，在不同生物种类间，因Ace的碱基长度、内含子、外显子的数目不同而Ace结构也不同。
AChE的催化亚基是由单个基因编码的，亚基类型有AChE（S）、AChE（H）和AChE（T）三种，每个催化亚基可由单聚体（G1）、二聚体（c2）和四聚体（G4）组成。这些催化亚基的类型是由编码AChE羧基端的C―末端肽决定。因C―末端肽的不稳定性。从而影响催化亚基复制结果，造成了基因产物的多型性。
4 结束语
神经细胞的乙酰胆碱能系统是在神经系统中由非神经细胞的胆碱能系统特化而成的适应了成为神经递质作用的神经细胞的胆碱能系统。在生态环境保护方面。AChE正同样扮演重要的角色。当前防治农作物害虫的方法多是依赖化学药物，虽然可以杀死目标害虫，但同时也引起害虫产生抗药性或导致有益生物死亡。对细胞和组织的稳态有着重要作用。当然， 对于确认非神经细胞的胆碱能系统中各种细节的研究仍有待于深入， 它的生物学和病理学的作用才能得到更清晰地阐明， 并有可能成为新的治疗靶标。
【参考文献】
[1]金其煌.乙酰胆碱酯酶在细胞凋亡的作用及c―418诱导细胞凋亡的分子机制[D].上海：中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，2004：13.
篇8
解剖学(260)
组织胚胎学(265)
神经生物学(268)
生理学(273)
生物化学和分子生物学(278)
中国医学文摘：基础医学 生物物理学(284)
寄生虫学(287)
微生物学(292)
免疫学(296)
病理学(301)
病理生理学(306)
药理学(311)
基础核医学(315)
生物医学工程学(319)
欢迎订阅《中国医学文摘·基础医学》(322)
危重患儿的识别宋国维(1)
基础生命支持樊寻梅(3)
心电监护与除颤刘春峰(6)
血气分析祝益民(7)
机械通气陶建平(10)
气管插管操作常规许峰黄栋(14)
营养支持策略黄瑛(17)
中心静脉置管输液陆铸今(19)
骨髓输液陆铸今(21)
氧疗陆铸今(22)
抗菌药物的合理使用陆权(23)
急诊症状
惊厥张灵恩(25)
昏迷何颜霞(27)
呼吸急促王莹(29)
发绀钱素云郑明琼(32)
便血王宝西(34)
腹痛耿岚岚龚四堂(38)
少尿和无尿沈颖(40)
无
《中国循证儿科杂志》来稿要求(48)
《中国循证儿科杂志》2008年第3卷增刊广告目次(50)
英文版案例分析系列教材《儿科学》出版(52)
《中国循证儿科杂志》论著投稿要求(66)
中国医学文摘：基础医学 《中国循证儿科杂志》综述投稿要求(68)
复旦大学附属儿科医院2008年国家级继续医学教育项目(70)
《胎儿和新生儿脑损伤》出版(81)
《中国循证儿科杂志》图表要求(97)
危重状态救治
重症水电解质紊乱及挤压综合征处理陈贤楠(42)
全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的处理朱建幸谢利娟(44)
休克的处理陆国平(47)
新生儿惊厥的处理陈超(49)
急性肝功能衰竭的诊治陆国平(51)
急性肾功能衰竭的处理易著文(53)
急性肺水肿发病机制和临床评估李昌崇单小欧(55)
心力衰竭的诊断和处理黄国英(56)
弥漫性血管内凝血的诊断和治疗张琪王天有(59)
颅内压增高综合征的诊断与处理王晓慧方方(61)
灾难性严重心律失常的救治田宏桂永浩(64)
哮喘持续状态洪建国(67)
贫血唐锁勤(69)
常见急诊的处理
汶川地震对儿童心理的影响与心理救助郑毅(71)
颅脑外伤及颅内出血李昊(73)
腹部外伤处理原则王维林(76)
创伤性气胸贾兵(78)
四肢创伤早期治疗张向鑫马瑞雪(80)
破伤风的诊断和治疗张国成(82)
气性坏疽傅海燕王建设(83)
上呼吸道梗阻孙越峰陈志敏(85)
急性阑尾炎肖现民(86)
引起腹痛的常见外科疾病及处理原则郑珊(88)
消化道出血的诊断和治疗陈洁(90)
外伤后致急性颅内感染邹丽萍(93)
心包填塞刘芳(94)
出血的急救处理金润铭(96)
低血糖症刘丽(98)
高血糖的认识与治疗谷奕中国医学文摘：基础医学 巩纯秀(99)
2009年全国小儿外科学新进展高级研讨会通知(324)
《中国循证儿科杂志》图的具体要求(394)HttP://
第9例早产儿腹胀、呕吐、皮肤黄染沈云琳李敏(396)
中国儿童生存状况：婴幼儿死亡率变化趋势米杰张美仙(325)
超声心动图对胎儿先天性心脏病产前诊断价值的Meta分析余章斌韩树萍郭锡熔(330)
亚低温治疗新生儿缺氧缺血性脑病临床效果的Meta分析孙金峤陈燕琳周文浩(340)
不同疾病状态下新生儿脑组织氧合变化的对照研究刘云峰周丛乐张家洁李志光华王俊怡谢利娟(349)
与食用受三聚氰胺污染配方奶粉相关儿童泌尿系统结石的现况调查李颖杰邱琇高岩钟桴邓颖敏杨华彬邓会英(356)
人乳与早产儿配方乳喂养对早产儿生长的Meta分析冯宗太徐惠玉贲晓明(362)
儿童先天性体动脉-肺动脉瘘4例并文献复习姚瑶申昆玲胡英惠曾津津孙记航冯雪莉(368)
国际小儿肾脏病培训班招募学员通知(374)
CT导向下经皮肺穿刺活检8例并文献复习周名秀张靖陈峥嵘肖伟强邓力(375)
染铅大鼠胎盘一氧化氮、基质金属蛋白酶-9表达与胎盘组织超微结构的相关性马海燕李红王云英李向红张采欣(380)
复旦大学附属儿科医院2008年国家级继续医学教育项目（第二批）(168)
第九次全国小儿肝脏疾病学术会议征文通知(168)
总医院儿内科招收进修医生(176)
复旦大学附属儿科医院举办脑损伤新生儿神经发育跟踪随访和早期干预学习班通知(176)
华中科技大学附属同济医院主办全国儿科遗传代谢、内分泌疾病诊疗新进展学习班(185)
首都医科大学附属北京儿童医院2008年国家级继续医学教育项目(185)
利巴韦林喷雾剂临床研究征文活动(202)
重庆医科大学附属儿童医院2008年国家级继续医学教育项目(207)
广州市妇幼保健中心举办全国小儿免疫性疾病学习班通知(212)
《中国循证儿科杂志》2008年第3卷第3期广告目次(212)
线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征的临床特征及遗传学研究方方马祎楠王晓慧王旭丁昌红金洪肖静(169)
乙型肝炎病毒相关性肾炎药物治疗的Meta分析(177)
小剂量快速法ACTH（1～39）兴奋试验评价肾病综合征患儿肾上腺皮质功能初探张焱黄建萍姚勇肖慧捷陈彦杨霁云丁洁(186)
婴儿肝内胆汁淤积症SLC25A13基因突变分析张绍仁王晓红朱启镕刘丽艳王建设(190)
冠状动脉造影和三磷酸腺苷负荷超声心动图对川崎病冠状动脉损害远期追踪的价值张丽于明华张靖虢艳张明杰苏玲俐刘特长(196)
中国医学文摘：基础医学 川崎病急性期中性粒细胞功能及S100蛋白表达的变化童敏王莹桂永浩王晓川(203)
脑源性神经营养因子对大鼠惊厥性脑损伤的作用及调控因素胡越蒋莉李欣(208)
先天性心脏病病因及流行病学研究进展高燕（综述）黄国英（审校）(213)
Kisspetin／GPR54系统与促性腺轴及青春期发育关系的研究进展于宝生（综述）李晓南（审校）陈荣华（审校）(223)
篇9
【摘要】 神经生长因子(nerve growth fact，NGF)作为最早被发现的一种神经营养因子，对神经细胞的生长发育、分化和再生发挥调节作用，是参与损伤神经再生和功能修复的重要因子，已引起当今生物医药界的重视。本文就NGF的组成结构、分布、生物学效应及其与神经系统损伤的关系做一综述。
【关键词】 神经生长因子 ;神经再生
Abstract：Nerve growth factor (nerve growth factor， NGF) is a kind of earliest discovered nerve nourishment factor， which plays an adjusting role in neuron survival， growth， differentiation and rebirth， and is also an important factor involved in the regeneration and functional repair of the damaged nerve ， and has attracted the attention of current biomedical sector. This paper makes a review of the structure， distribution， biological effects of NGF and its relationship with the nervous system injury.
Key words：nerve growth factor (NGF); nerve regeneration
神经生长因子是20世纪50年代初由Levi-Montalcini在小鼠肉瘤细胞内发现的第一个神经营养因子，是一类由神经元、神经支配的靶组织或胶质细胞产生的能促进中枢和外周神经分化、生长和存活的活性蛋白质，它们在神经系统的发育和正常的生理功能维持中起着重要作用。目前，随着对NGF的神经生物学效应的研究，对非神经细胞的生物效应也逐渐被发现：NGF具有促进新血管的形成作用，如在皮瓣移植手术中能够增加血液供应，其机制在于NGF能促进神经细胞内Ca2+ 向细胞外释放，Ca2+ 外流导致神经细胞紧张性增强，兴奋性降低，使血管扩张增强，从而加大血流量;NGF能促进神经病损后的肌梭的细胞分化，可促进皮肤和肺的成纤维细胞的修复。也有研究发现，NGF是成年大鼠胰腺细胞生理学中的重要调节因子之一，能增强葡萄糖引起的胰岛素分泌作用，有可能是细胞自分泌/旁分泌调节的机制之一。另外，有研究发现成骨细胞存在NGF的低亲和力受体LNGFR，内源性和外源性的NGF可与LNGFR结合，达到细胞间信息传递的作用，从而使成骨细胞发生磷酸化，成骨能力增强。NGF的多种生物学效应及其作用机制正逐渐被阐明，也将进一步运用于临床各个领域[5]。
1 NGF的结构
经典的NGF是从小鼠颌下腺分离出来的，分子量为140 000左右一种蛋白质，由α、β、γ三种肽链以共价键结合，按2∶1∶2的比例构成，即以α2βγ2五个亚基组成，等位点为5.1，沉降系数约为7，故又称为7SNGF[6]。用不同方法提取可以得到一种2.5S NGF，大致相当于β亚基部，只有β亚基具有促进神经生长的作用[7]。在中性环境下，NGF较稳定。α 亚单位的分子量为26 500，其功能尚不清楚;γ 亚单位的分子量为26 000，含有共价结合的疏水化合物，并具脂酶活性，可将无活性的β亚单位转化为活性β亚单位。NGF的两对反向平行的β链构成了NGF长而扁平的形状，β链是由118个氨基酸组成的单链通过非共价键结合而成的二聚体，每个单体内有三对二硫键，这三对二硫键为组成NGF的结构提供刚性支持[8]。
2 分布及来源
2.1 分布
NGF是一种“靶源性”多肽生长因子，NGF及其受体主要分布于神经系统，也广泛地存在于非神经组织如上皮、间叶及淋巴造血组织。
此外，放射免疫和免疫测定NGF蛋白水平的研究进一步表明CNS 内也存在NGF，并发现海马内NGF蛋白水平是整个脑NGF蛋白水平的4 倍。
2.2 来源
长期的研究表明，NGF的来源十分广泛。经典的NGF是从小鼠颌下腺中分离所得。Angeletti等从印度眼镜蛇中分离、纯化了NGF，并测定了这种NGF的氨基酸组成及顺序。在外周神经中，NGF主要分布在颌下腺、心脏、虹膜、皮肤、坐骨神经及输精管等有交感神经或感觉神经支配的组织。此外，NGF在肾上腺、、肝及骨骼肌等组织也有少量分布。在中枢神经系统中，NGF主要分布于海马、大脑皮层、中隔、Broea斜角带、迈内特氏核、嗅球及纹状体中间神经元的胆碱能神经元。最近，有报道从不同动物的不同组织、器官及人的体液，如唾液、血清、尿液等中分离、纯化出NGF。这些研究表明NGF可以由不同来源的细胞分泌，而不仅仅由神经细胞分泌。
此外，许多细胞(包括一些肿瘤)在体外培养下能产生NGF，在体外培养基中也能观察到NGF活性[12]。
3 生物学效应及受体
3.1 生物学效应
NGF是一种特异性蛋白质分子，其生物效应按作用的器官、系统不同可以分为神经系统、非神经系统两大类。NGF能够调节中枢神经系统的基底前脑胆碱能神经元和纹状体的胆碱能中间神经元的发育、分化，在神经损伤的自我保护与修复中也起到重要作用。
近年研究还发现NGF参与免疫造血、内分泌和生殖等系统的功能调节。最近研究结果也表明，神经元前体细胞在有NGF的环境中能继续增殖，而失去NGF时便分化成神经元，NGF能终止特定神经元自然死亡，维持神经元生存，增加神经递质合成[15]。
3.2 受体
NGF受体为跨膜糖蛋白，依其糖蛋白与凝集素结合的能力大小分为高、低亲和力两种受体。低亲和力受体(low affinity NGF receptor， LNGFR)不能活化内源性激酶，无生物效应。高亲和力受体(high affinity NGF receptor， HNGFR)与NGF的复合体虽分解与释放NGF缓慢，但NGF与HNGFR结合才能启动NGF的生物效应。
高亲和力受体(TrKA)，是原癌基因(onco-gene)TrKA编码的酪氨酸激酶(tyrosine kinase)受体蛋白家族成员之一。TrKA被公认为NGF的功能性受体，和NGF结合后表现出诱导神经细胞合成蛋白和酶，以及诱导轴突生长等多种生物学功能[17]。
4 神经生长因子在中枢神经系统中的作用
在中枢神经系统中，NGF对单胺类能神经元并无作用，而是对某些胆碱能神经元有作用。外源性NGF可引起这类神经元增生和延长存活时间。NGF mRNA存在于胆碱能神经所支配的区域，生成的NGF可被这些神经末梢摄取，通过逆向运输到达胞体，对胆碱能神经元起营养作用[18]。近年研究表明在中枢神经系统中，有关的神经元除了有基础水平的NGF合成与释放外，NGF的合成及释放受到神经元活动的调节，而NGF本身又可使具相应受体的神经元递质释放增加，提示NGF可能作为一种选择性的逆向传递信使分子参与神经突触功能的调节作用[19]。
4.1 NGF对脊髓前角运动神经元的保护作用
有关NGF保护脊髓神经元的作用机制可能与NGF下列作用有关：①稳定细胞膜内游离钙的水平;②降低氧化损害;③参与蛋白酶酸及基因表达调控;④NGF具有加强受伤脊髓前角运动神经元的mRNA转录功能[20]。
4.2 支持中枢神经元的存活
NGF支持基底前脑胆碱能神经元的存活。啮齿类大部分基底前脑胆碱能神经元发育时期的存活并不绝对依赖NGF，但成年时期需要NGF维持其胆碱能表型及终末视野大小。
5 神经生长因子在周围神经系统中的作用
5.1 NGF对周围神经运动纤维的再生作用
姜万梅、苗文哲等人在大鼠坐骨神经损伤后，局部注射NGF，经再生周围神经形态学检查、再生神经电生理检测后发现，注射NGF组显示再生神经干粗大，再生轴突数目多，有多而规整的神经束形成，再生神经运动纤维传导速度(MCV)，优于空白对照组。这些实验结果提示：NGF对周围神经运动纤维的再生有促进作用。
5.2 NGF对损伤的周围神经后根节神经元(感觉神经元)的保护作用
孔吉明实验显示：对大鼠坐骨神经切断后局部连续施用NGF，术后30 天空白对照组中脊神经细胞的死亡率为29%，而实验组有高达98%的脊神经节细胞可存活下来。实验结果表明，局部应用NGF周围神经损伤后的感觉神经元有保护作用。
5.3 NGF对周围神经损伤后髓鞘碱性蛋白(MBP)含量变化的影响及对周围神经髓鞘的保护作用
髓鞘碱性蛋白(Myelin basic protein ，MBP)，能够维持神经元和神经纤维髓鞘结构及功能稳定。周围神经损伤后的变性和再生改变在一定程度上表现为脱髓鞘与髓鞘再形成改变，因此MBP的含量变化能特异地反映脱髓鞘损害程度进而反映神经组织病损程度[24]。曹琳[24]326等实验表明：周围神经损伤后脊髓和坐骨神经中MBP含量均比伤前显著升高，表明周围神经和脊髓髓鞘发生了损伤、崩解，MBP从神经纤维髓鞘上脱落。在给予NGF治疗后MBP含量有所降低。连续2 周肌注NGF后，MBP含量更接近伤前。实验结果提示：NGF能减少周围神经髓鞘的脱落，促使周围神经损伤的恢复。
6 作用机制
关于NGF的作用机制有学者认为，神经损伤后靶源性NGF先与雪旺氏细胞(Schwann cells，SCs)表面的低亲和力受体结合，并与其他一些与轴突再生有关的物质如层粘蛋白、纤粘蛋白等共同作用，在再生轴突前方扩散形成一个浓度梯度，引导生长锥沿SCs膜表面向前生长与靶细胞建立联系[25]。经过第二信使体系的转导，启动一系列级联反应，对靶细胞的基因表达进行调控而发挥其生物效应，最终使再生轴突成熟及髓鞘化，达到完全再生和恢复功能的目的。一旦轴突重新支配靶组织，后者又成为NGF来源，SCs又回到原来静止状态[26]。外源性NGF研究进一步巩固了这些理论。
7 展 望
NGF的发现已有几十年，其分子结构、理化性质、基因结构、主要生物学功能、受体结构和性质等均先后被阐明，是神经科学的重要发展之一。NGF促进受损神经再生、生长的作用是确定无疑的，存在着巨大的应用潜力，但临床应用刚刚起步，在NGF联合用药、最佳给药途径、用量、如何较好地通过血脑屏障及副作用等方面尚待进一步研究。应该积极而慎重地开展这方面的基础和临床研究，将NGF广泛地应用于脑血管疾病，脑血管疾病、神经变性病等临床疾病的治疗以及受损神经的修复之中。
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篇10
1 运动刺激的外周感受器
运动刺激的外周感受器主要包括前庭器官和本体觉感受器，前者直接将位置觉信息传递到前庭神经核(vestibular nucleus，VN)，后者将本体感觉信息一方面经本体感觉传导通路，传导到大脑皮质躯体感觉区，另一方面经脊髓小脑投射和脊髓前庭投射传入小脑和VN，控制和调节机体的平衡、肌肉的张力和随意运动。人体在乘坐交通工具时，由于肌肉的运动和关节的位置变化较小，因此，本体感觉对运动病的贡献较小，但对于汽车司机、海员、飞行员等在运动状态下进行大量活动的人员，本体感觉可能对运动病的发生起一定的辅助作用。近年来研究证明，视觉虽不属于本体感觉的范畴，但视觉信息也可经视网膜、视束传到视束核和内侧终末核，后者再发出纤维投射到VN，构成视网膜视束核和内侧终末核VN通路传导到VN，进而参与躯体平衡的控制〔2〕，如近年来观察到长时间在电脑前工作的人，特别是长时间观看活动画面和处于快速变幻的虚拟空间的人，同样也可引发MS症状〔3〕。因此，视觉、本体感觉和平衡觉都可能影响MS的发生和发展过程，但三者对MS发生的贡献率不同，其中平衡觉对MS的发生起着绝对重要的作用。前庭器官包括内耳的3个半规管及椭圆囊斑和球囊斑。膜壶腹嵴及椭圆囊斑和球囊斑基底膜上的毛细胞与前庭神经节双极神经元的周围突形成突触。毛细胞兴奋后将谷氨酸(glutamate，Glu)、天门冬氨酸等兴奋性神经递质释放入突触间隙，进而兴奋前庭神经节双极神经元，再经过其中枢突传入VN〔4〕。最近研究指出，毛细胞内除存在兴奋性氨基酸外，还存在抑制性氨基酸递质γ氨基丁酸(γaminobutyric acid，GABA)，可能在外周感受器水平对前庭信息的传导起抑制性的调节作用〔5〕。在躯体运动或航行过程中，前庭器官往往同时接受多个方向的复合刺激，而仅接受单一方向的运动刺激较为少见。如船舶航行时，由于风浪大小、方向各不相同，再加上氵勇浪的起伏冲击，常引起船体复杂而不规则的颠簸，产生不同方向的加速度，对人体造成极其复杂的位置觉刺激。当船体发生上下垂直加速度的升降运动时，产生的垂直加速度可超过耳石器官生理阈值的数十倍，从而引起难以忍受的晕船症状。当船体横摇时，所产生的角加速度一般都低于3个半规管的正常生理阈值(2～5度/s2)，因此，不足以引发晕船症状，但有促发晕船发生的作用〔1〕。
2 前庭神经节
前庭神经节(Scaroa's节)双极神经元的周围突与毛细胞形成突触，中枢突组成前庭神经。前庭神经节的神经元主要是Glu能和乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)能神经元，也有部分为天门冬氨酸能神经元。前庭器官接受热刺激或不同方向的倾斜刺激时，Glu在内侧前庭核(medial vestibular nucleus，MVN)的释放增加，MVN神经元的放电频率也增加，这种放电可被GDEE(一种非特异的Glu受体阻断剂)和/或阿托品所抑制，说明前庭神经主要通过Glu和Ach来兴奋VN内的神经元〔6〕。此外前庭神经节内还含有部分肽类物质，如P物质(SP)、神经激肽A、降钙素基因相关肽和神经肽Y等。有研究证明，Glu可以和SP共存，前庭神经兴奋后，Glu和SP同时释放到VN，Glu起快速兴奋作用，SP起慢速兴奋作用；SP和神经激肽A可共存于接受球囊斑和壶腹嵴边缘部的初级传入神经内；而降钙素基因相关肽局限于毛细胞基部的终扣内，并可与胆碱乙酰转移酶共存；神经肽(NPY)局限于基膜下的结缔组织内，分布于血管周围〔7〕。前庭神经由粗、细2种纤维组成，粗纤维形成下降支，终止于VN的各亚核；细纤维组成上升支，直接终止于同侧小脑的绒球-小结叶〔8〕。近年来的研究证明，前庭神经的初级纤维还可直接投射到VN和小脑外的结构，如起源于球囊斑的纤维投射到网状结构的巨细胞网状核和外侧网状核；起源于猫外侧半规管和沙鼠椭圆囊斑的纤维投射于内侧网状核，起源于小鼠的后半规管和球囊斑的纤维投射到巨细胞网状核和小细胞网状核〔8〕。前庭神经还可直接投射到展神经核、蜗神经核和外侧楔核，其功能意义有待于进一步研究。
3 前庭神经核
VN是中枢内处理前庭传入信息的初始结构，接受前庭神经的传入投射，并和中枢内多个核团和脑区间存在往返联系，在平衡觉信息传递和姿势控制、内脏反射中起重要作用。
31 前庭神经核的纤维联系 不同前庭器官的传入终末在VN内呈明确的定位分布，其中来自于壶腹嵴的纤维终止于MVN和前庭上核(superior vestibular nucleus，SVN)，来自于椭圆囊斑的纤维终止于前庭外侧核(lateral vestibular nucleus，LVN)，而来自于壶腹嵴、椭圆囊斑和球囊斑的部分纤维均终止于前庭下核(inferior vestibular nucleus，IVN)〔8〕。VN与间脑、小脑、脑干和脊髓间存在广泛双向纤维联系，其中VN与小脑、脊髓、眼外肌运动核(动眼神经核、滑车神经核和展神经核)和眼内肌(瞳孔扩约肌)运动核(动眼神经副核)以及丘脑间的纤维联系在各种专著中已有详细论述，这里仅介绍VN到脑干和大脑皮质间的纤维联系。
311 前庭神经核的传出通路 前庭内脏反射通路：此通路与运动病时引起的恶心、呕吐反射密切相关，也与恐惧和神经内分泌变化密切相关。因此，对此通路的研究是运动病研究的重点之一。此通路主要由前庭孤束通路和前庭臂旁通路组成，前者称为前庭内脏反射的直接通路，后者称为间接通路。直接通路参与前庭刺激后引起的自主神经功能改变，如由交感神经过度兴奋引起的血压升高、心率加快、面色苍白、手心出汗和副交感神经过度兴奋引起的流涎、胃部收缩和恶心；间接通路由VN投射到内侧和外侧臂旁核，再经臂旁核投射至下丘脑和杏仁复合体，构成前庭核臂旁核下丘脑通路和前庭核臂旁核杏仁体通路，前者参与前庭反射所引起的内分泌改变，后者参与前庭刺激后的情绪及恐吓反射，而前庭核臂旁核前额皮质通路则贡献于运动病时的焦虑和情绪障碍〔9〕。另外，VN还发出纤维投射到蓝斑核和中缝核群，影响去甲肾上腺(NA)能和5HT能神经元的电活动，并通过NA能和5HT能神经元影响MS的症状〔10〕。
312 前庭神经核的传入投射 脑干中缝核群(如中缝背核、中缝隐核、中缝大核和中缝苍白核)绝大多数都是5HT能神经元，它们发出的纤维投射到前庭核群，通过5HT1A受体抑制前VN经元的活性，可能与变化中前庭交感反射和血压控制相关，近年来的研究证明，5HT也可能通过5HT2和5HT3受体对前庭核内的神经元起兴奋作用〔11〕。蓝斑核的NA能神经元直接投射到VN，NA通过α2受体抑制前庭核神经元的兴奋性，进而与姿势的控制和调节前庭脊髓反射活动〔12〕。另外，脑干内与内脏活动相关的核团(如孤束核和臂旁核)〔11〕和来自于小脑前运动核(下橄榄核、楔束核)的纤维也投射到VN，可能分别参与内脏感觉信息和运动信息向VN的汇聚相关。近年来的研究还证明，大脑皮质发出纤维直接投射到对侧VN。该投射主要起源于大脑皮质顶颞区、前肢前区、后肢前区、前肢外侧区、颞腹侧区以及额叶的部分区域，终止于VN的大部分亚核，在变化过程中具有协调躯体、四肢及眼协调活动的功能〔13〕。
32 前庭神经核的递质和受体性质 VN内存在大量Ach、Glu、GABA能及肽能(SP、ENK、CGRP、NPY)神经元［14，15］部分神经元内含有一氧化氮合酶(NOS)和钙调蛋白(如CB、PV、CR)等〔16〕。
321 氨基酸类递质 兴奋性氨基酸递质主要包括Glu和天门冬氨酸，VN内的Glu能神经元均为中小型神经元，分布于MVN、SVN、IVN和Y核群，投射到中脑眼外肌运动核和脊髓，参与前庭眼动反射和前庭脊髓反射〔14〕。同时VN也接受大量的Glu能纤维，主要来自于前庭神经、对侧VN及小脑核。来自于前庭神经的Glu能纤维释放的Glu主要作用于AMPA受体，起兴奋性作用；来自对侧VN的Glu能纤维在蛙类主要是兴奋性的，而哺乳动物则先兴奋同侧VN内的GABA能中间神经元，再经这些中间神经元抑制同侧VN内其他神经元〔17〕。NMDA受体主要介导前庭神经以外的谷氨酸能传入纤维对VN神经元的兴奋性作用，调节VN神经元的放电频率和维持静息条件下VN神经元的电位，与突触传递的长时程调节和前庭功能代偿过程中的突触可塑性调节密切相关〔17，18〕。药理学研究则证明，竞争性和非竞争性NMDA受体拮抗剂可有效阻断MS引起的呕吐，说明不同的Glu受体拮抗剂有可能作为新型的抗MS的药物应用于临床。
322 抑制性氨基酸递质 抑制性氨基酸递质GABA和甘氨酸能神经元均存在于VN内，VN内的GABA能神经元多数为小型神经元，广泛分布于VN的吻尾全长，除部分作为局部中间神经元外，还可发出纤维投射到对侧VN、动眼神经核、滑车神经核、下橄榄核和脊髓，参与对侧VN的抑制作用以及前庭眼动反射和姿势调节反射〔14，19〕。VN内也存在大量GABA能纤维，在MVN和DVN背侧更加致密，其中小脑前庭投射纤维几乎都是GABA能，小脑Purkinje细胞的轴突与VN不同亚核的神经元形成抑制性突触；来自于对侧VN的联合纤维通过GABAA而非GABAβ受体而抑制同侧VN，形成前庭信号向上位中枢传递的对比效应；来自于对侧下橄榄核投射到LVN的GABA能纤维介入对VN神经元的调控。单侧注射GABA激动剂或拮抗剂，引起可逆的自发性眼球震颤和调节水平前庭眼反射，电泳给予苯二氮卓(GABAA受体激动剂)引起前庭脊髓神经元的静息电位下降，向前庭核尾侧部微注射GABAA和GABAB激动剂或拮抗剂，引起姿势的不对称反射。电生理资料表明，GABA抑制LVN神经元，并且这种抑制可被GABAA受体选择性抑制剂picrotoxine抵消，说明兴奋GABAA和GABAβ受体均可抑制性调节前庭核神经元的电活动〔22〕。甘氨酸(Gly)同样存在于前庭动眼反射、前庭脊髓反射通路内，其中GABA好像是垂直眼动反射的抑制性递质，Gly更像水平眼动反射的抑制性递质〔14〕。
323 乙酰胆碱 VN内的Ach能神经元分布于大鼠MVN的尾侧部，并扩散进入舌下神经前置核，投射到小脑的绒球小结叶〔20〕。Ach是与MS的发生、发展和治疗关系最为密切的神经递质，Wood等认为，前庭感觉信息刺激VN及脑干网状结构的胆碱能系统，这种激活与运动病的发生密切相关。实验证明，Ach促进运动诱发大鼠的呕吐，阿托品则能抑制大鼠的呕吐反射，而抗胆碱药物特别是M受体阻断剂(颠茄、东莨菪碱等)是最早也是最有效应用于MS的预防。向正常动物VN局部注射M受体激动剂引起姿势失调，系统或微注射Ach、毒扁豆碱(physostigmine)或M受体激动剂引起内、外侧前庭核神经元的兴奋，这些效应均由M受体所介导。
324 单胺类递质 VN内不含单胺类递质的神经元，但却含大量该类纤维及相应受体。VN内的NA能纤维来源于蓝斑核，分布于VN的大部分亚核，其中LVN较密集，在接近脑室的背侧缘处更为致密，而DVN内的分布较稀疏。NA的α2受体高密度分布于MVN，低密度的α2受体存在于其他亚核，α1和β受体也存在于VN，其中β受体致密分布于LVN。NA通过α2受体直接调节前庭核静息电位，将NA在体微注射可增加LVN静息放电，减少MNV静息放电。研究证明，NA贡献于前庭脊髓和前庭眼动反射［12］。多巴胺能神经元不分布于VN，也没有证据表明，VN受多巴胺能纤维支配。但近年来研究证明VN内存在多巴胺的受体。多巴胺能神经元可通过向大脑皮层的投射，兴奋大脑皮层，提高工作效率，间接抑制运动病的发生，应用多巴胺类药物(苯丙胺等)预防和治疗运动病，即是基于上述原理〔11〕。5HT的纤维广泛分布于VN内，致密分布于MVN和SVN，特别是接近第四脑室的外表面，这些纤维来源于中缝核群的中缝背核、中缝苍白核、中缝隐核和中缝大核〔11〕。VN内含有5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1F，5HT2A，5HT2C受体和相应的mRNA，5HT激动剂能改变SVN、MVN和LVN的放电频率，其不同的作用可能与不同受体亚型相关〔21〕。一般认为，5HT1A受体对VN神经元起抑制性调节作用，5HT2受体起兴奋性调节作用。
325 肽类物质 VN内也存在大量肽类物质，主要包括阿片肽类、SP和CGRP等。SP与速激肽A和速激肽B同属于速激肽家族，在MVN、DVN内存在大量的SP纤维和终末及少量的SP神经元，也存在高密度的SP(NK1)受体〔22〕。ENK能神经元存在于MVN和DVN，MVN内的ENK能神经元胞体为小型圆形，DVN为小到中等多极细胞，LENK纤维最高的浓度是MVN，特别是近脑室区，其他亚核纤维密度也非常低［14］。VN内同时存在高密度阿片受体。低剂量的ENK能抑制MVN和LVN神经元的自发放电，可能介入到前庭功能和前庭代偿过程［23］。
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篇11
中图分类号：R743.3 R255.2 文献标识码：A 文章编号：1672-1349（2011）06-0738-03
缺血性中风属祖国医学“中风”和“卒中”范畴，是由于脑部供血障碍引起脑组织相应区域缺血、低氧，造成脑组织损害所出现的一系列生化代谢失常、生理功能丧失、病理形态软化改变等，是一种在脑组织上受到多层次、多方面损害的疾病【sup】［1］【/sup】。中风具有高发病率、高致残率、高死亡率的特点。严重威胁着人类的健康和生命安全。中风是针灸治疗的优势病种，疗效确切，同时其作用机制研究也取得了一定进展。近年来，随着神经生物学、分子生物学的迅猛发展，不少学者对针刺治疗缺血性中风作用机制进行了深入研究，现综述如下。
1 针刺对血流变状态的影响
血液流变性异常是导致脑卒中的病因之一。脑卒中患者血液具有浓稠性、黏滞性、聚集性的特点。因此，改善血液流变性有利于保证微循环的正常运行，维持物质代谢、能量代谢的平衡，促进神经细胞功能的恢复。周飞等【sup】［2，3］【/sup】通过激光多普勒血流测量和脑梗死体积测定以及通过对脑梗死家兔颅脑动态CT时间-密度曲线分析均发现，在缺血后立即给予电针治疗可显著增加脑梗死大鼠局部脑血流量，明显增加缺血区脑组织的血液灌流量，降低缺血区血管内血流充盈时间，使缺血组织局部维持有效的血供，从而对抗缺血引起的损伤。余淑玲等【sup】［4］【/sup】发现电针刺激急性脑梗死家兔“百会”“水沟”穴后，可以明显降低血浆血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）和醛固酮（ALD）含量，扩张血管、改善脑血流，表明电针能明显改善脑循环血流灌注状态，增加患侧脑梗死区的血流量。胡国强等【sup】［5］【/sup】研究显示，“醒脑开窍”针法可显著降低脑缺血-再灌流家兔的全血黏度、血浆黏度，并对红细胞比容的增高有很好的调整作用。欧阳八四【sup】［6］【/sup】以针刺患侧阳明经穴为主治疗缺血性脑卒中61例，治疗后红细胞电泳时间、红细胞比容、红细胞沉降率、全血黏度、血浆黏度等均较治疗前显著降低。提示：针刺后红细胞之间的聚集程度得到了改善，使红细胞处于相对分散状态；同时，针刺降低了血清中的脂质等成分，并使纤维蛋白原部分分解，减少了形成网状结构的机会，从而降低了全血黏度。宿宝贵等【sup】［7］【/sup】研究观察，针刺组7 d与对照组7 d大鼠脑缺血边缘区神经细胞的形态有明显差异，提示针刺对脑缺血边缘区神经元有一定的保护性作用，分析该保护性作用的机制，可能与针刺对血流变产生影响，减轻了缺血边缘区细胞的缺血性损伤。
2 针刺对血管新生因子表达的影响
新生血管的形成有助于脑缺血半暗带区受损而未死亡的神经元修复，并可为自身神经干细胞向缺血区迁移和分化，对损伤神经组织的修复及重建具有重要意义。血管内皮生长因子（VEGF）是一种有丝分裂原，具有促进内皮细胞增殖，新血管形成和增加血管渗透性的作用。研究表明【sup】［8］【/sup】，VEGF能缩小梗死灶（容积），还可直接作用于神经细胞，促进神经功能恢复，增强海马齿状回、脑室管膜下区新生神经元的存活，刺激新生血管形成。Kalka等【sup】［9］【/sup】在研究中发现，随着血清VEGF表达水平增高，外周血内皮祖细胞不断增加。这表明VEGF对骨髓来源的内皮祖细胞具有很强的动员作用，继而增加缺血组织的血管新生。有学者在脑缺血的研究中发现缺血后给予外源性的VEGF能减少梗死灶，减轻病理损害，对脑缺血有保护作用【sup】［10］【/sup】。Sondell等【sup】［11］【/sup】发现VEGF能刺激轴突生长和神经元存活，给予外源性的VEGF mRNA能明显减轻脑缺血大鼠的损伤程度。蒋红芝等【sup】［12］【/sup】实验中观察到缺血72 h后，针刺组VEGFmRNA及蛋白表达均高于模型组，推测VEGF也参与了针刺对脑缺血的保护作用；实验中也观察到针刺组增殖细胞比较多，包括胶质细胞和内皮细胞，由于在针刺组中VEGF的表达明显多于模型组，因此推测内皮细胞的增多是由于针刺增加了VEGF表达的结果，而增多的内皮细胞又可以形成微血管，改善缺血区的脑血流。张慧敏等【sup】［13］【/sup】通过检测只在新生血管上表达的凝血因子Ⅷ表明，头穴针刺可促进脑内皮微血管新生，对治疗脑血管病有良好的作用。关玲等【sup】［14］【/sup】采用血管内皮细胞荧光染色及白细胞荧光示踪法，动态定量观察到，大脑中动脉阻塞后3 h、6 h、24 h针刺组
1） 为国家自然科学基金项目（No.81072864），四川省中医药管理局基金资助项目（No.2010-04）
缺血区软脑膜微血管密度明显高于模型组，针刺能及时有效地改善大脑中动脉阻塞后脑微循环灌注状态；而在探究针刺促进血管新生的机制研究中表明：针刺可以影响与血管新生相关细胞因子的表达和活性。针刺可提高脑缺血脑内血管内皮细胞生长因子的浓度，并促进梗死边缘区血管内皮细胞生长因子mRNA的表达，使血管内皮细胞生长因子维持在较高水平，提高了其系统的活性【sup】［15，16］【/sup】。同时大脑中动脉阻塞后，针刺可增加碱性成纤维细胞生长因子的活性，减轻脑病变程度【sup】［17］【/sup】。张海峰等【sup】［18］【/sup】研究表明头皮针针刺可以使碱性成纤维细胞生长因子在脑缺血时产生量增加，产生时限延长，促使毛细血管再生及产生各种细胞因子。可见，针刺可以通过改变血管新生相关因子促进血管新生。
3 针刺对神经细胞凋亡相关基因表达的影响
脑缺血诱导的神经细胞的凋亡是脑缺血的致病机制之一【sup】［19］【/sup】。有学者对脑缺血前后进行电针治疗，均被证实电针可减少坏死灶周围的水肿和炎症反应，还能使脑缺血性神经元线粒体超微结构有明显改善，能明显抑制缺血性神经元凋亡【sup】［20］【/sup】。神经细胞凋亡受到多种凋亡相关基因的调控。bcl-2家族参与了脑缺血后神经细胞凋亡的调节。bcl-2家族按其功能分为促进凋亡的bax亚族和抑制凋亡的bcl-2亚族两大类。余晓慧等【sup】［21］【/sup】发现针刺可明显提高bcl-2蛋白的表达，并抑制神经细胞的凋亡，推论这是针刺脑保护作用的分子机制之一。李成永等【sup】［22］【/sup】观察电针后神经细胞凋亡的分布及bcl-2、bax蛋白的表达，结果提示：电针能通过降低bax/bcl-2的比值抑制神经细胞凋亡。郁洁等【sup】［23］【/sup】采用电针人中穴观察大脑中动脉阻塞大鼠凋亡相关基因的表达，发现针刺人中穴可以有效抑制缺血侧半暗带脑神经细胞凋亡，促进半暗带区抑凋亡因子bcl-2的表达，抑制促凋亡因子bax 的表达，使bcl-2/bax 相对升高，从而减轻脑缺血时神经功能障碍。倪金霞等【sup】［24］【/sup】探讨了项针疗法对急性脑梗死大鼠bcl-2的影响，认为项针疗法可促进抑凋亡基因bcl-2的表达，从而抑制脑神经细胞凋亡，挽救缺血半暗带神经细胞的功能，从而发挥一定的脑组织保护作用。热休克蛋白（hsp）具有抗凋亡作用，是机体应激反应中产生的一组特殊蛋白，对脑缺血是一种保护性因素【sup】［19］【/sup】。马岩蟠等【sup】［25］【/sup】对实验性脑梗死大鼠施以醒脑开窍针法，研究发现醒脑开窍针刺法可增加梗死区皮质，纹状体，海马hsp70mRNA的表达，对缺血后脑细胞的保护作用优于常规针刺法。王渝蓉等【sup】［26］【/sup】观察到电针能够明显增加局灶性脑缺血再灌注大鼠缺血半暗带区神经元hsp70的表达。p53蛋白是一种直接转录调节因子，可以迅速地提高bax蛋白的表达，并降低bcl-2蛋白的表达，具有促进凋亡的作用【sup】［19］【/sup】。耿健等【sup】［27］【/sup】动态观察电针对大鼠全脑缺血再灌注后大脑皮层p53蛋白表达的影响。结果表明：电针干预组在各个再灌注后时间点（24 h，48 h，72 h）大脑皮层的p53基因表达皆弱于非电针干预组，因此认为电针的抗凋亡作用可能与其减弱p53蛋白表达有关。
4 针刺对细胞信号转导分子的影响
受体酪氨酸激酶A（trkA）是神经生长因子高亲和力受体，生理状态下，trkA受体对脑细胞的正常发育、感觉、交感神经元分化成熟和功能的维持有明显作用。trkA受体主要通过减弱谷氨酸的兴奋毒性，调节一氧化氮合成酶（NOS）活性，抑制细胞内钙超载，抗神经元发生迟发性凋亡，降低自由基水平等方面发挥对神经元的保护作用【sup】［28］【/sup】。Frim等【sup】［29］【/sup】研究表明，trkA受体结合神经生长因子（NGF）引起神经细胞内一系列继发性变化，改变谷氨酸受体对刺激的反应性，稳定细胞内的Na【sup】+【/sup】/K【sup】+【/sup】浓度比，缓解兴奋性氨基酸（EAA）的神经毒性。王菲等【sup】［30］【/sup】认为，脑缺血时，谷氨酸与兴奋性氨基酸的特异性受体（NMDA受体）结合，使阳离子通道开放，Ca【sup】2+【/sup】大量内流，激活Ca【sup】2+【/sup】-cam偶联，激活NOS作用于L-精氨酸，释放出一氧化氮（NO），谷氨酸过度刺激，一氧化氮过量产生则引起神经元死亡。局部脑缺血时，兴奋性氨基酸的神经毒性作用是损伤脑组织的启动者和执行者。施静等【sup】［31］【/sup】研究发现：电针能明显缩小局灶性缺血大鼠脑梗死面积，同时发现，局灶性脑缺血大鼠缺血侧海马及大脑皮层NMDAR1mRNA阳性细胞明显高于对照侧，经电针治疗后，NMDAR1mRNA无过表达现象，海马及大脑皮层缺血侧NMDAR 1mRNA阳性细胞数与对照侧相比无统计学意义，但明显低于单纯缺血组。提示:谷氨酸介导的缺血性脑损伤的机制之一是通过NMDAR1 mRNA的过表达而实现的。电针对脑缺血性神经元损伤的保护作用可通过抑制NMDAR1 mRNA的过表达而实现。陈欣【sup】［32］【/sup】研究认为，针刺可激活半影区trkA表达，并可抑制缺血区NMDAR1 mRNA的过表达，证明针刺抑制NMDAR1mRNA过表达的作用，通过激活trkA表达而实现。
5 小 结
针刺治疗缺血性中风作用机制研究的范围和深度不断发展，涉及神经生理学、电生理学、血液流变学、分子生物学、细胞生物学等学科，但针刺对缺血性脑损伤保护作用等方面的研究仍处于动物实验阶段，探寻针刺对缺血性脑损伤多方面的保护机制之间的内在联系和共同作用机制，结合现代科学技术， 用循证医学的方法，研究出一套系统规范的针灸治疗方案，将有重要指导意义，将是以后研究的最终目标。
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篇12
1 当代大学生的生物科学素养现状及其存在问题
生物相关专业的学生对生物科学技术具有浓厚的兴趣,生物科学技术基础知识扎实,对生物技术发展持积极的肯定态度,具备良好的科技强国的信念。但是,他们对高新生物科学技术知识和先进实验技术了解较少,生物科学实验实践技能较差,对生物科学科研精神的理解和研究方法的掌握不足。有调查表明,当代大学生对于当前的一些生物热点问题有一定的了解,但是对于高新技术的应用和新的科学研究领域的认识不足。在理性上,有43%的学生是盲目的怀疑,或者是盲从专家和他人的观点,对事物较少有自己的看法;在探索求知精神上,“科学功利主义”对学生的影响最大,使得学生视野狭窄、目光短浅;在实证精神上,有62%的学生缺乏实验实证精神,偏重抽象思维,缺乏科学实验的精神和价值眼光。②此外,许多高校只注重生物专业课的常规教学,很少举办专门的科研活动,且科学技能培养与锻炼的途径缺乏,这使得大学缺乏浓郁的科学素养氛围,学生较难形成一定的科学技能,由此科学实践能力也较差。
2 细胞生物学教学中培养科学素养的意义
细胞生物学是生物学类及农林医药类本科生一门必修的专业基础课,是现代生命科学的前沿分支学科之一,它是以细胞为研究对象,从细胞的整体水平、亚显微水平、分子水平等三个层研究细胞和细胞器的结构和功能、细胞的生活史和各种生命活动规律的学科。细胞生物学是一门承上启下的学科,和分子生物学一起同是现代生命科学的基础,并广泛渗透到遗传学、发育生物学、生殖生物学、神经生物学和免疫生物学等的研究中,和农业、医学、生物高新技术的发展有密切的关系,是生命科学的重要支柱之一,在解决人类面临的重大问题、促进经济和社会发展中发挥重要的基础作用。同时,细胞生物学又是一门实践性很强的学科,重要理论与实践密切地联系着。随着生命科学自身和生物产业的快速发展,对生命科学相关领域创新型人才的需求也在不断增加。由此可见,细胞生物学课程中科学素养的培养对于建立与其专业层次、研究方向相符合的细胞生物学知识构架体系,培养和锻炼学生的科学思维能力具有非常重要的作用。
3 细胞生物学教学中如何培养学生的科学素养
细胞生物学作为生物学类及农林医药类的一门专业基础课程,在培养学生的科学素养方面,具有举足轻的重要作用。然而,科学素养的提高不是一朝一夕之功,教师应始终将其贯穿于自己的教学之中。如何在细胞生物学教学中培养和提高学生的科学素养,以下是笔者的一些想法和体会。
3.1 加强课堂教学中的“生活化”融合
细胞生物学的知识理论性强,内容抽象深奥、难于理解,教师可以试将抽象的内容与日常生活相联系,使学生有此联想起有趣的、熟悉的生活场景或事物,这不仅使抽象的内容具体化和动态化,使其容易理解,而且激发了学生的探究欲望和学习兴趣。例如讲解“蛋白质的分选”时,引导学生由细胞社会联想到人类社会。细胞中的各种蛋白质发挥结构或功能作用的部位几乎遍布细胞的各种膜区和组分,只有当蛋白质各就各位并组装成结构和功能复合体,才能参与细胞的各种生命活动。这就好比在人类社会中,各专业的毕业生只有找到适合其自身特点的工作岗位才能发挥所长。总之,运用发散性思维,尽可能地将细胞生物学抽象的理论知识与生活实际联系起来,并配合以多媒体辅助手段,使抽象的内容变得形象生动,易于理解掌握。
3.2 侧重教学内容的前沿性和新颖性
细胞生物学发展极为迅速,随着科学家们研究成果的不断涌现,其内容处在不断更新的动态过程中。因此,教师在教学过程中,要注重联系学科的前沿和热点,讲述较先进的科学结论,跟踪国际上最新进展。此外,教师在注重教学的同时,宜以科研并举,以科研引导和促进教学;教学与培养科学研究型人才紧密结合;教学内容与最新科研进展同步,使学生在正确掌握细胞生物学基础上学会解决与之相关的科学研究问题。如将教师的主要科研成果与基础理论教学有机结合,结合教学内容介绍自己的科研成果,这样既生动又贴切,学生又很熟悉,使学生获得学习的兴趣和动力,亦可以启发学生的创新思维能力,培养学生的科研钻研精神。
3.3 增加细胞生物学实验综合性和设计性实验的比例
综合性实验注重知识的综合运用,实验原理和方法步骤较为复杂,可以使学生更好地理解实验原理,正确使用仪器设备,锻炼学生综合分析问题的能力;设计性实验是指学生根据实验项
目,自主设计实验方案,自主准备实验材料,自主配制实验所需试剂,根据自己的时间自主安排实验进程,设计性实验可以充分调动学生的实验积极性,培养学生的创新思维和勇于探索的精神。由此可见,综合性和设计性实验可以锻炼学生综合分析问题和解决问题的能力。③然而目前许多高校由于实验条件和课时安排的限制,细胞生物学实验主要以基本操作和验证性实验为主,综合性和设计性实验较少甚至没有,这在一定程度上限制了学生综合素质和创新思维的培养。④因此,教师应根据科学性、可行性和实用性原则增大综合性和设计性实验的比例。如我们精选了真核生物基因组的提取、纯化、鉴定、扩增、酶切、重组、转化、筛选的大实验,膜蛋白的分离与鉴定等综合设计型大实验,这些实验中的每个实验都构成了一个综合性整体,同时,在实验材料的选择上尽量做到由学生自主选择。通过每一次的综合设计实验,使学生进一步巩固了已学习的知识和已掌握的技术,并能够对实验结果进行合理的正确的资料采集、整理、分析和归纳,有效地培养了学生的科学素质、科学精神、创新思维及分析问题和解决问题的能力。 3.4 组织各种“科学小组”,布置学科发展前沿的讨论,与全程科研训练对接,以培养学生的科学态度和科学精神
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中图分类号：R749.4 文献标识码：A 文章编号：1000-6729(2008)010-0781-03
对抑郁的研究，大多着重于内在近因，如引发抑郁的脑机制或神经生物学机制及影响患者的直接心理社会原因方面的探讨。从进化角度探索抑郁及抑郁性（精神）障碍的根源（或远因），尽管有关论点提出已有60多年历史［1］，但只是在近期被关注。先后提出了资源/能量保存理论、社会竞争理论、纽带理论和社会风险假说、社会导向假说、慢性应激假说、个体差异模型假说等，这些理论及假说业已或即将对抑郁的临床诊疗及机制探讨产生重要影响。此外，从进化遗传学角度，多基因突变-选择平衡假说作为一种非主流的进化遗传理论模型，对临床上包括抑郁症在内的精神障碍所呈现的遗传现象，可能更具说服力［2］。本文通过对有关理论及假说的复习，强调抑郁（特别是轻度抑郁）在进化上的普遍性及适应意义，而临床抑郁症及相关障碍则是在易感个体出现的过度反应，可能由累积的多位点轻微有害基因突变组合为遗传基础。
1 从进化角度探索抑郁的有关理论或假说
1.1 资源/能量保存理论
在资源匮乏、食物（能量）供应困难情况下，一些抑郁症状如意志消沉、生理欲望减退等，不啻是适当反应。抑制“投资”于低产出的活动，对在环境困难状况下生命的维持具有适应意义，在恶劣环境下什么都不做是最好的选择［3］。有作者认为人类抑郁与一些动物的冬眠现象存在行为、代谢等多方面的类同［4］。因此，抑郁可能是有进化上渊源的留存下来的适应反应。相关的“沉底代价模型 (sunk costs model)”提出，在现代社会如果长时间低满足、有限犒赏，将导致低度行为反应，甚至出现抑郁［1］。易于抑郁的人倾向过份“投资”于有限的几个目标，如果失败了将彻底击溃其动机意志系统。“刺激摆脱理论 (incentive disengagement theory)”则认为，抑郁状态能使个体从不可能获得的目标追寻中解脱出来［1］。因此，抑郁不仅是一种“无可奈何”的适应反应，还可能是一种使个体在不良环境下得以生存的方法手段。
1.2 社会竞争理论
进化理论核心观点之一是在社会性群体中个人依据其社会地位、层次等级获得繁衍资源；而每个个体被强烈地激励通过与其他成员的竞争得到相应的地位层次［1］。在竞争过程中强有力的个体采用逐渐强势的策略(an escalating strategy)，不断参加竞争，威慑进攻对手；而失败的个体会不自主采用示弱策略（an involuntary de-escalating strategy），表现为臣服、放弃行为［5］。示弱策略在生物学上将“失活”进攻者的攻击行为，从而使失败者免于在争斗过程中受伤甚至生命受到威胁。因此抑郁可能是一种进化上的不自主示弱策略，使个体妥协接受失败局面，并适应低层次社会地位。战斗、搏击是许多物种采用的竞争策略，而在灵长类（包括人类）取胜关键很大程度上还依赖于其争取他人帮助或注意的能力。“社会注意拥有度(social attention holding power, SAHP)”概念，即反映了这种能力，包括争取获得正性注意及社会褒奖（如接受、承认、尊重、赞誉）等方面［1］。为竞争高位常施小恩小惠于他人而使SAHP最大化，猕猴也常采用此策略［6］。失去社会支持、承认、尊重及爱，SAHP得分低，预示着在竞争中的不利局面，因此会“激活”防卫性臣服反应而表现没有自信、抑郁和焦虑。
1.3 纽带理论
稳定地结偶、相互结盟、协作谋生是使人类成功进化的首要条件［1］。稳定地结偶，配偶之间、亲子之间形成情感纽带是一种自然选择（要求），父母天然地要保护其子女的生存、安全并为子女潜在的生殖成功而努力。社团人员间相互亲密关系，有利于获取资源及形成社会防护。由于这些纽带关系对于个体生存的重要性，纽带关系丧失或任何使纽带关系受到威胁的事件将对个体带来冲击，个体由此不自主产生的抑郁，或能激起他人的安抚行为以挽回或维持关系；或能抑制促使纽带关系进一步受损的冒险行为［1］。作为一种适应反应，抑郁具有稳定纽带关系的作用。因此，作为一种“负性增压器”，抑郁可能促进了人类的社会化，并使人类富有同情心［7］。
1.4 社会风险假说
前三个理论提出已有近40年历史，主要依据社会性生物，特别是高等动物的行为习性，按进化论观点延伸过来看待人类抑郁（主要是轻度抑郁）的产生及意义。然而由于人类社会的复杂性，这些理论仅从某些方面分析了抑郁的成因、意义。造成人类抑郁的因素中，可能更多是使个体深刻体会到受忽略、轻视或长时间处于蒙羞屈辱状态，而不是单纯的资源不足或情感纽带的缺失［1］。社会风险假说基于对人类相互关系的分析，认为人类相互关系存在两个维度，即（支配）关系及共享（依附）关系。分别以社会竞争及相互依靠为特征。从关系维度，个体承受着被羞辱、被欺诈、失败的风险；从共享关系维度，承受着被忽视、疏远、拒绝的风险［1］。这些风险有可能将导致个体被拒之门外，被逐出原来所属的社会性团体。而抑郁作为一种古老的防卫性生物心理反应，以抵御这些风险的增强或出现。抑郁还作为一种规避或“嫌恶”风险策略(risk-averse strategy)，使个体不再继续采用寻求更多发展机会的“投资”竞争策略，以避免出现彻底失落而孤立无援［1］。至少在旧石器时代，独处的个体很容易被猛兽捕捉猎取作为食物。
1.5 社会导向假说
该假说认为抑郁的产生与人类严重的社会问题及冲突有关。抑郁产生的认知改变使得个体集中于分析当前面临的紧要问题，并在一定程度上增强了对这些问题的处理能力［8］。情绪低落状态下的反复沉思能使个体更清楚认识到事件的本来面目，更理性务实，从而改善了其处理社会问题的能力。另外，抑郁具有潜在的社会性动机。让个体付出高昂代价的抑郁，与进化上被动的非故意适应勒索（passive, unintentional fitness extortion）相类似［8］。有可能导致自伤、自杀乃至生命危险的抑郁促使同伴、亲属等相关人员提供帮助、关怀与承诺。因为同伴或亲属宁愿做出帮助关怀，而不愿承受抑郁患者自杀死亡所带来的损失、严重冲击和长久痛苦。类似于“呼救”行为，抑郁在组织严密、关系网络发达的社会不失为是一种很好的适应策略［8］。
1.6 慢性应激假说
人类在进化过程中获得了一系列防御性保护反应（如战斗、逃跑、臣服、抑郁等），如果采用这些防御性措施很有效，个体将免于应激危害并能从困境中摆脱出来。如果防御性反应失当，或是过强、长久地激活一些无效的防御反应，将使个体处于长期失调节的危险之中，从而将导致发生重症抑郁［9-10］。不管从进化角度惯用鹰式应对模式（高侵略性，倾向于战斗-逃跑反应模式）还是鸽式应对模式（低侵略性，倾向于惊呆-掩蔽反应模式），如果使个体长期处于慢性应激中，均将造成不良适应状态出现严重抑郁等疾患［10］。前者，惯用鹰式应对模式的可能表现为不典型性抑郁；而后者，惯用鸽式应对模式的可能表现为是典型的重症抑郁［10］。慢性应激因素在当今社会层出不穷。抑郁作为一种至少是旧石器时代保留下来的顽固反应形式，仍然被现代人们经常不由自主地使用。由此作为基础，造成了抑郁症在当今人群中普遍流行及高发生率［1］。
1.7 个体差异假说
该假说提出者认为将较重的临床抑郁看作为适应性反应是没有说服力的［11］。因为反复发作性抑郁不一定以生活事件为原因；轻度抑郁一定程度能使个体获益，而重症抑郁社会功能受损严重，且并不一定能得到社会支持；大范围统计分析研究表明抑郁患者躯体健康状况普遍较差，抑郁使患者的死亡率增高。情感系统能促使个体快速采取应对行为来缩小有害环境影响并抓住一切有利机会，这无疑在进化上具有适应意义。但这一系统活动具有很大个体差异。倾向做出负性情感反应的多见于性格上为高神经质者［11］。高神经质者，敏感多疑，易于发现问题，而出现负性情感反应。同时由于这种敏感性及负性情绪体验，使得高神经质者为了避免不良后果发生而刻苦努力。高神经质者因此在初期具有较强竞争力，学业上较为成功，似乎具有较强适应性。但有可能存在一个转折点，在有限的高适应峰后，高神经质者常显得不善于处理人际关系，易患抑郁症等多种情感障碍。由于这种抑郁状态源自螺旋式发展的负性情感体验，患者拟锁在了这种不良适应的负性状态中，而很难以普通的自我校正方法得到解脱。最近另一作者也注意到抑郁反应的个体差异，认为一些在竞争中的失败者逐步升级采用进化上的“不自主败退策略(involuntary defeat strategy, IDS)”，越来越失去自信，甘居低位，饱尝挫折感，结果将导致出现抑郁、焦虑状态［12］。而不断减少使用IDS的失败者，转向易于获得成功的项目，将使其重获自信而走出失败阴影。逐步升级采用IDS的适应不良者，常有一定程度也是适应不良的父母，并由此导致其早年缺乏情感支持而倾向于无原则忍让、臣服。而适应良好者，正好相反，来自于充满自信而又睿智的家庭，早年得到充分情感支持而善于处理竞争失败。适应不良者又为其子女种下了祸根，使其子女倾向过度采用IDS而易患抑郁。以此代代相传，可能成为抑郁呈现“遗传性”的原因之一［12］。
2 从进化遗传学角度提出的多基因突变-选择平衡假说
尽管确切机制至今未明，抑郁症常见于易感个体，呈现明确遗传性［13］。特别是临床重症抑郁使患者社会功能明显受损，躯体健康状况变差，生育率下降，为什么这样的基因携带者没有最终被强有力的自然选择（压力）所淘汰？最近有学者从进化遗传学角度，提出包括抑郁症在内的精神障碍（如单相及双相情感障碍、精神分裂症等）可能更符合较少受到注意的多基因突变-选择平衡假说［2］。业已明确包括抑郁症在内的精神障碍属于高发性多基因遗传疾病。然而尽管在世界范围内投入了大量人力物力，到目前为止的研究提示没有几个基因位点从传统角度上被公认相关，因此这些疾病拟不适合常见病常见变异假说［14］。拟也不能用惯常的主流进化遗传理论模式（如先祖中性突变假说及平衡选择假说）来解释。如果符合平衡选择假说或先祖中性突变假说，应该有许多公认一致的易感基因位点被发现了。 据保守估计，每个现代人其编码区域DNA携带了500-2000个轻微有害的从先祖一代代传承下来的累积性陈旧突变（负荷），加上平均1-2个新发生的使个体适应性有所减弱的突变；而其非编码调节性DNA区域内的类似轻度不良突变约为编码区内的两倍［2,15］。至少有一半数量这样的轻微有害突变，可能与包括抑郁症在内的精神障碍等异常行为的发生有关。另据估计可能潜在有数以千百计基因位点与精神疾病存在关联性，而在其中的任意10%基因位点（5-10个或更多）分别发生的累积性突变组合可能足以使个体易感不同程度或表现形式有所不同的精神病理现象［2,16］。上游基因位点与下游表型之间关系，犹如亚马逊水系，上游有众多干支、分支河道，其中的任意一定量分支水流及水质变化，都会影响到亚马逊下游主干最后的入海量及一定程度的水质改变。成千基因控制着中上游许多微小生物学过程，如神经元增殖及迁移、树突的修剪、轴突生长锥的延伸走行、轴突髓鞘形成、神经递质的产生与释放及降解、神经递质受体类型/数量及活性、胶质细胞代谢等等。这些方方面面最后汇总影响着下游“巨大”的生物学过程，如感知觉、觅食、交友、求偶、情绪等等。存在如此众多相关候选基因位点，加上在这些不同等位基因所发生的突变组合呈广泛“随机”多样性（多态性），成为包括抑郁症在内的精神障碍在人群中高发生率和广泛流行的重要原因，常规（达尔文）自然选择压力，因此无法阻抑源源不断、滚滚而来的这些疾病。一些基因位点很可能偶然参与组合突变而构成引发疾病的基础。这样情况符合与多基因突变-选择平衡假说相一致的常见病罕有变异假说［2,14］。针对这样的遗传特征，目前常规的对于孟德尔遗传病很有效的基因研究方法因此屡屡受挫。开发新的技术（如强有力的SNP分析技术、全基因扫描分析技术），将有望找出这些稀有易感基因位点，并最终验证何种进化遗传理论模型能更好解释包括抑郁症在内的精神障碍的遗传现象。
3 总结
不管何种理论或假说，从进化角度分析在不同侧面都把抑郁指向是一种自然发展起来的适应行为，就如机体发热、咳嗽、疼痛、呕吐、腹泻等在进化过程中形成的防御性反应［3］，有一定自我保护作用及进化上的价值，抑郁可能为3亿年来脊椎动物的争斗行为起了缓冲作用［17］。因此，对于作为适应反应的轻度抑郁，拟不必要作为临床疾病来对待，在具有良好适应能力的个体，经过一些时日适当调整和/或心理支持，应该能恢复正常。需要临床处理的抑郁症及相关障碍只是在易感个体产生的过度反应。易感个体倾向具有敏感、易产生负性情感体验又执著那样的性格特征，特别在面对慢性应激时常采用不当防御措施以至患上较为严重的抑郁。而所谓个体易感性，根据从进化遗传学角度提出的多基因突变-选择平衡假说，可能是由在进化过程中经过许许多多代累积发生在多基因位点的轻微有害的突变组合所导致的。由于这样的相关基因位点数量很多，加上在这些不同等位基因所发生的突变组合呈现多态性，这些可能成为包括抑郁症在内的精神障碍在人群中普遍流行及高发的重要原因，且使得采用目前的常规研究方法难以找出这些“稀有”易感基因位点。而这些基因缺陷如何造成神经生化乃至神经解剖组织方面的异常，从而导致患者出现严重抑郁症状，则有待从神经生物学角度深入研究揭示。
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篇14
[关键词] 缺氧缺血性脑病；脑源性神经营养因子
[中图分类号] R722.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2011）23-30-02
The Protective Function of Brain-derived Neurotrophic Factor in Hypoxic-ischemic Encephalopathy
WANG Xue HE Ping
Department of Pediatrics,Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College, Kunming 650000,China
[Abstract] The hypoxic-ischemic encephalopatuy （HIE） is newborn's common critical disease, and the rate of nervous system’s sequela is quite high,so it has always been widely concerned by scholars .In recent years, studies show that brain-derived neurotrophic factor has the protective function that can resist the brain damage in HIE. This article is a summary on BDNF’s structure, function, possible mechanism.
[Key words] Hypoxic-ischemic encephalopatuy; Brain derived neuotrophic factor
新生儿缺血缺氧性脑病（hypoxic-ischemic encephalopatuy,HIE）是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致胎儿或新生儿脑损伤。HIE是引起新生儿急性死亡和慢性神经系统损伤的主要原因之一。在活产足月儿中发病率为1/1000～2/1000，其中新生儿期死亡率为15%～20%，存活者中25%～30%留有永久性神经系统缺陷，如脑瘫、智力低下[1]。近年来研究表明，脑源性神经营养因子（brain derived neuotrophic factor,BDNF）在脑损伤的恢复过程中有一定的积极作用。BDNF高度集中分布于中枢神经系统内，具有很强的刺激、促进神经细胞生长分化，维持神经细胞正常功能，促进损伤神经细胞修复的功能[2]。现就缺氧缺血性脑损伤中BDNF的研究进展作如下综述。
1 BDNF的概念
BDNF是神经系统最主要的神经营养因子之一，是1982年由德国神经生物学家Barde等从猪脑中分离和纯化出的一种碱性蛋白质，并发现其可以促进脊髓感觉神经细胞的生长[3]。
1.1 分子结构和体内分布
BDNF蛋白分子量为12.3×103，等电点为9.99 。BDNF前体含252个氨基酸残基，加工修饰后成为含119个氨基酸残基的成熟亚基。含有三对二硫键，位于Cys13～Cys80、Cys58～Cys109、Cys68～Cys111之间，主要由β-折叠和无规则二级结构组成，对BDNF的稳定和功能起重要作用。
BDNF大部分由脑组织合成。BDNF主要在中枢神经系统表达，是脑内不同部位分布最广泛的神经营养因子。主要分布于中枢神经系统的海马和皮质[4]，也存在于杏仁核、纹状体、基底前脑、丘脑、脑干和小脑。免疫组织化学法发现，BDNF阳性颗粒不仅分布于神经元胞体中，还延续到纤维中。
1.2 受体
根据神经营养因子与受体亲和力的大小，可分为高亲和力受体和低亲和力受体。
（1）高亲和力受体是酪氨酸激酶B（tyrosine kinaseB,TrkB）。TrkB由酪氨酸激酶原癌基因编码的蛋白质，由821个氨基酸残基组成，包含3个结构区：细胞外配体识别结合区、细胞内酪氨酸蛋白激酶活性区、连接两个区域的跨膜传递结构[5]。BDNF与胞外配体结合区中一个免疫球蛋白样结构域结合，从而活化细胞内各种信号传导反应。TrkB作为受体，不仅能与BDNF结合，还能与神经营养因子-3（neurotrophin-3,NT-3）、神经营养因子-4/5（neurotrophin-4/5,NT-4/5）结合。有研究表明，脑缺血时，BDNF及其受体TrkB表达均增加，BDNF与TrkB结合产生相应的效应分子，而对缺血神经元起保护作用[6]。
（2）低亲和力受体为p75，它也能使神经生长因子、BDNF、NT-3、NT-4/5结合，增高TrkB与BDNF的结合率，调节酪氨酸激酶的活性[7]，但在BDNF作用中不是必需的。
1.3 生物学功能
BDNF对中枢和周围神经元有重要作用。对中枢神经系统的神经元有促生存、增值、分化、再生和移行的作用。还能减少运动神经元的正常死亡，对神经元有增进代谢、增强功能表达及营养、支持、保护的作用。并对胆碱能神经元、中脑黑质多巴胺能神经元和γ-氨基丁酸能神经元有营养作用。研究表明，在神经发育和生长过程中，BDNF不仅能促进成年神经元突触生长，调节突触重塑，还能增强突触间递质的释放，调节突触传递，同时还能保护突触传递和认知功能。实验发现，BDNF能通过调节Bcl-2和Bax蛋白表达等作用抑制细胞凋亡。还有研究发现，BDNF参与空间记忆的形成、维持并发挥重要作用[8]。
2 HIE的发病机制
HIE的发病机制十分复杂，包括缺血期的原发性损伤和再灌注期的继发性损伤。脑组织是代谢最旺盛的器官，但是却不能储存能量，其85%～95%能量来源于葡萄糖的有氧代谢。当缺氧时，线粒体受损，无氧酵解取代有氧氧化，产生大量乳酸和H+，ATP产量也锐减，胞膜上Na+-K+ATP酶因缺少ATP而功能降低，使钠、水进入细胞内，造成细胞毒性水肿。细胞内离子代谢失调，Ca2+内流增加并蓄积，破坏了脑细胞膜的完整性和通透性。持续的能量衰竭，使得兴奋性氨基酸如谷氨酸等在细胞外大量聚集，N-乙酰谷氨酸（NMDA）受体持续激活，进一步引起胞内钙超载，氧自由基生成增多，导致神经元坏死或凋亡[9]。当脑组织缺血时，ATP降解，腺苷转变为次黄嘌呤，当脑血流再灌注期重新供氧时，次黄嘌呤在次黄嘌呤氧化酶作用下生成氧自由基。脑缺氧缺血过程中，氧自由基的生成增多，膜结构的破坏以及细胞凋亡是造成脑损伤的重要因素。
3 BDNF对HIE保护作用的可能机制
3.1 抗细胞内高钙作用
当脑缺血缺氧时，组织内NMDA浓度增高，NMDA受体被大量激活，使大量钙内流，胞内钙离子超载，引起神经元坏死或凋亡。BDNF则通过减少NMDA受体表达，使NMDA受体功能下调，拮抗兴奋性氨基酸的毒性 ，减少钙内流。有实验表明，培养的海马神经元在BDNF作用下，钙结合蛋白及其mRNA的含量明显增加，减少钙内流的增加，稳定细胞内钙离子浓度，保护神经元存活。
3.2 抗氧化作用
BDNF有较强的抗氧自由基的作用。中枢神经系统氧耗量较高，低水平的抗氧化酶在脑缺血缺氧时易产生大量的自由基和高浓度的过氧化物质，从而损伤神经元。最近发现，BDNF可通过调节细胞内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化酶的水平及活性，从而对抗氧自由基的氧化作用，达到抵抗缺氧缺血性脑损伤[10]。
3.3 神经元的保护作用
实验表明,缺氧缺血性脑损伤后脑室给予BDNF ,可使损伤脑组织体积的下降减少50 %,若在损伤前给予则可使体积的下降减少达90%,提示有显著的神经保护作用。有研究发现，BDNF对神经元的保护作用通过以下两个方面实现，一个方面是BDNF可以提高神经细胞表面BDNF的高亲和力受体TrkB，有利于BDNF发挥生物学效应[11]。另一个方面是BDNF通过活化受体TrkB，在胞内阻断损伤因子对蛋白激酶C的失活，可利于防止神经元发生变性、死亡。同时BDNF还能促进成年神经元轴突芽生，促进再生，并调节突触重塑，使损伤的神经元修复。
3.4 抗细胞凋亡作用
缺氧缺血性脑病后，凋亡程序被激活，易导致细胞凋亡。具体机制仍有待研究。Han等[12] 的研究结果表明，新生鼠缺氧缺血性损伤能激活easpase一3从而引发神经元凋亡，而BDNF能阻断caspase一3的激活，从而保护缺氧缺血时神经元。
4 问题与展望
大量研究证实BDNF对抗缺氧缺血性脑损伤有极为重要的作用。但是还是存在很多问题，如BDNF来源和给药途径问题，天然BDNF含量很少，而且BDNF作为一种蛋白质，难以通过血脑屏障，还存在快速降解等问题，给药途径也有待研究。
综上所述，缺氧缺血性脑损伤时，BDNF在脑细胞中表达增加，维持细胞内钙离子稳定性，对抗氧自由基，对神经元具有保护作用。虽然也存在某些负面作用及不确定因素，但是随着对其研究的不断深入，相信 BDNF在治疗HIE将有广阔前景。神经节苷脂是神经节细胞分离的一种鞘糖脂，也是一种内源性神经营养因子，研究表明，其对缺血缺氧性脑损伤具有很好的治疗作用[13]，但与BDNF之间的关系尚有待于探讨。
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